A Focused Library of Tetrahydropyrimidinone Amides via a Tandem Biginelli-Ugi Multi-Component Process

Abstract

A second generation focused library of 30 tetrahydropyrimidinone amides was prepared. The design was based on the structure of an Hsp70 modulator. This small library demonstrates the utility of tandem multi-component reactions in structure-activity relationship studies of biological lead molecules. The tandem Biginelli-Ugi multi-component reaction facilitated the effective variation of four different substituents and allowed the synthesis of the library members in a sequence of only two one-pot reactions.

Key words

Biginelli reactions - Ugi reactions - cascades - Hsp70 - pyrimidinones

References

• 1a Dömling A. Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed.  2000,  39:  3168 
• 1b Ugi I. Heck S. Comb. Chem. High Throughput Screening  2001,  4:  1 
• 1c Dömling A. Curr. Opin. Chem. Biol.  2002,  6:  306 
• 1d Zhu J. Eur. J. Org. Chem.  2003,  1133 
• 1e Dömling A. Chem. Rev.  2006,  106:  17 
• 2a Armstrong RW. Combs AP. Tempest PA. Brown SD. Keating TA. Acc. Chem. Res.  1996,  29:  123 
• 2b Bienaymé H. Hulme C. Oddon G. Schmitt P. Chem. Eur. J.  2000,  6:  3321 
• 2c Tietze LF. Modi A. Med. Res. Rev.  2000,  20:  304 
• 2d Weber L. Drug Discovery Today  2002,  7:  143 
• 2e Hulme C. Gore V. Curr. Med. Chem.  2003,  10:  51 
• 3a Wipf P. Pharm. News  2002,  9:  157 
• 3b Wipf P. Xiao J. Geib SJ. Adv. Synth. Catal.  2005,  347:  1605 
• 3c Wipf P. Werner S. Woo GHC. Stephenson CRJ. Walczak MAA. Coleman CM. Twining LA. Tetrahedron  2005,  61:  11488 
• 3d Wipf P. Stephenson CRJ. Org. Lett.  2005,  7:  1137 
• 3e Wipf P. Fletcher JM. Scarone L. Tetrahedron Lett.  2005,  46:  5463 
• 3f Wipf P. Coleman CM. Janjic JM. Iyer PS. Fodor MD. Shafer YA. Stephenson CRJ. Kendall C. Day BW. J. Comb. Chem.  2005,  7:  322 
• 3g Wipf P. Stephenson CRJ. Okumura K. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  14694 
• 4a Kappe CO. Tetrahedron  1993,  49:  6937 
• 4b Kappe CO. Acc. Chem. Res.  2000,  33:  879 
• 4c Kappe CO. Eur. J. Med. Chem.  2000,  35:  1043 
• 4d Kappe CO. Stadler A. Org. React. (N.Y.)  2004,  63:  1 
• 5a Wipf P. Cunningham A. Tetrahedron Lett.  1995,  36:  7819 
• 5b Studer A. Jeger P. Wipf P. Curran DP. J. Org. Chem.  1997,  62:  2917 
• 6 Khanetskyy B. Dallinger D. Kappe CO. J. Comb. Chem.  2004,  6:  884 
• 7a Paulvannan K. Tetrahedron Lett.  1999,  40:  1851 
• 7b Lu K. Luo T. Xiang Z. You Z. Fathi R. Chen J. Yang Z. J. Comb. Chem.  2005,  7:  958 
• 8 Timmer MSM. Risseeuw MDP. Verdoes M. Filippov DV. Plaisier JR. van der Marel GA. Overkleeft HS. van Boom JH. Tetrahedron: Asymmetry  2005,  16:  177 
• 9a Bossio R. Marcos CF. Marcaccini S. Pepino R. Heterocycles  1997,  45:  1589 
• 9b Biennymé H. Bouzid K. Tetrahedron Lett.  1998,  39:  2735 
• 9c Lee D. Sello JK. Schreiber SL. Org. Lett.  2000,  2:  709 
• 9d Tempest P. Ma V. Thomas S. Hua Z. Kelly MG. Hulme C. Tetrahedron Lett.  2001,  42:  4959 
• 9e Tempest P. Ma V. Kelly MG. Jones W. Hulme C. Tetrahedron Lett.  2001,  42:  4963 
• 9f Tempest P. Pettus L. Gore V. Hulme C. Tetrahedron Lett.  2003,  44:  1947 
• 9g Banfi L. Basso A. Guanti G. Riva R. Tetrahedron Lett.  2003,  44:  7655 
• 9h Zhang W. Tempest P. Tetrahedron Lett.  2004,  45:  6757 
• 10a Nicolaou KC. Montagnon T. Snyder SA. Chem. Commun.  2003,  551 
• 10b Neuschütz K. Velker J. Neier R. Synthesis  1998,  227 
• 10c Bunce RA. Tetrahedron  1995,  51:  13103 
• 11a Padwa A. Pure Appl. Chem.  2003,  75:  47 
• 11b de Meijere A. von Zezschwitz P. Nuske H. Stulgies B. J. Organomet. Chem.  2002,  653:  129 
• 12a Pulici M. Cervi G. Martina K. Quartieri F. Comb. Chem. High Throughput Screening  2003,  6:  693 
• 12b Tietze LF. Chem. Rev.  1996,  96:  115 
• 13a Portlock DE. Ostaszewski R. Naskar D. West L. Tetrahedron Lett.  2003,  44:  603 
• 13b Portlock DE. Naskar D. West L. Ostaszewski R. Chen JJ. Tetrahedron Lett.  2003,  44:  5121 
• 14a Dömling A. Chi KZ. Barrère M. Bioorg. Med. Chem. Lett.  1999,  9:  2871 
• 14b Constabel F. Ugi I. Tetrahedron  2001,  57:  5785 
• 14c Wessjohann LA. Ruijter E. Mol. Diversity  2005,  9:  159 
• 15a Ugi I. Goebel M. Gruber B. Heilingbrunner M. Heib B. Hoerl W. Kern O. Starnecker M. Res. Chem. Intermed.  1996,  22:  625 
• 15b Dyker G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.  1997,  36:  1700 
• 15c Tempest PA. Curr. Opin. Drug Discovery Dev.  2005,  8:  776 
• 16 Fewell SW. Smith CM. Lyon MA. Dumitrescu TP. Wipf P. Day BW. Brodsky JL. J. Biol. Chem.  2004,  279:  51131 
• 17a Gething MJ. Semin. Cell Dev. Biol.  1999,  10:  465 
• 17b Mallouk Y. Vayssier-Taussat M. Bonventre JV. Polla BS. Int. J. Mol. Med.  1999,  4:  463 
• 17c Dul JL. Davis DP. Williamson EK. Stevens FJ. Argon Y. J. Cell Biol.  2001,  152:  705 
• 18a Brodsky JL. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.  2001,  281:  39 
• 18b Gelman MS. Kopito RR. J. Clin. Invest.  2002,  110:  1591 
• 19a Yu FR. Xu HT. Zhuo M. Biochem. Biophys. Res. Commun.  2005,  331:  278 
• 19b Auluck PK. Meulener MC. Bonini NM. J. Biol. Chem.  2005,  280:  2873 
• 20a Dedeoglu A. Ferrante RJ. Andreassen OA. Dillmann WH. Beal MF. Exp. Neurol.  2002,  176:  262 
• 20b Novoselova TV. Margulis BA. Novoselov SS. Sapozhnikov AM. van der Spuy J. Cheetham ME. Guzhova IV. J. Neurochem.  2005,  94:  597 
• 21 Jolly C. Morimoto RI. J. Natl. Cancer Inst.  2000,  92:  1564 
• 22 Fewell SW. Day BW. Brodsky JL. J. Biol. Chem.  2001,  276:  910 
• 23a Ding B. Taotofa U. Orsak T. Chadwell M. Savage PB. Org. Lett.  2004,  6:  3433 
• 23b Aramendia MA. Borau V. Jimenez C. Marinas JM. Romero FJ. Urbano FJ. J. Catal.  2002,  209:  413 
• 23c Wolkenberg SE. Su AI. J. Chem. Educ.  2001,  78:  784 
• 23d Miles WH. Gelato KA. Pompizzi KM. Scarbinsky AM. Albrecht BK. Reynolds ER. J. Chem. Educ.  2001,  78:  540 
• 23e Andrus MB. Turner TM. Sauna ZE. Ambudkar SV. J. Org. Chem.  2000,  65:  4973 
• 23f Raveglia LF. Vitali M. Artico M. Graziani D. Hay DWP. Luttmann MA. Mena R. Pifferi G. Giardina GAM. Eur. J. Med. Chem.  1999,  34:  825 
• 23g Andrus MB. Turner TM. Asgari D. Li W. J. Org. Chem.  1999,  64:  2978 
• 23h Pirrung MC. Chau JHL. Chen J. J. Comb. Chem.  1997,  191 
• 23i Oestergaard S. Holm A. J. Peptide Sci.  1997,  3:  123 
• 23j Pirrung MC. Chen J. J. Am. Chem. Soc.  1995,  117:  1240 
• 23k Pirrung MC. Chau JHL. Chen J. Chem. Biol.  1995,  2:  621 
• 23l Ohlmeyer MHJ. Swanson RN. Dillard L. Reader JC. Asouline G. Kobayashi R. Wigler M. Still WC. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.  1993,  90:  10922