Einleitung
Einleitung
Die Leishmaniasis ist eine parasitäre Erkrankung, die durch den Stich einer Sandmücke
in die Haut übertragen wird. Derzeit sind weltweit ca. 12 Millionen Menschen infiziert
und die Inzidenz ist steigend. Die Erkrankung kommt endemisch vor in Asien, im Mittelmeerraum
und in Südamerika. Auch in Regionen der Welt, in denen Leishmanien eigentlich nicht
endemisch sind (z. B. Südeuropa), kam es in den letzten Jahren/Jahrzehnten aufgrund
von Ko-Infektionen mit HIV zu einer erheblichen Zunahme der Erkrankung.
Die Erkrankung verläuft unterschiedlich je nach Erreger-Subspezies und der Immunitätslage
des Menschen ([Abb. 1]) [1]:
Abb. 1 In der Leishmaniasis ist die Verlaufsform der Erkrankung streng assoziiert mit der
Natur der T-Helfer-(Th)-Immunität. Während die kutane Leishmaniasis („Orientbeule”)
mit Heilung und resultierender lebenslanger Immunität verbunden ist, finden sich bei
der mukokutanen Form chronische, nicht abheilende Verläufe. Die viszerale Form der
Erkrankung ist unbehandelt meist tödlich. Heilung ist assoziiert mit Th1-Immunität,
während Patienten mit fortschreitender Infektion Th2-Immunantworten aufweisen.
Kutane Leishmaniasis: Nach Infektion kommt es zur Ausbildung einer granulomatösen Läsion (der „Orientbeule”
oder „Aleppo-Beule”). Diese Papel kann im Verlauf ulzerieren, sich superinfizieren
und etwas schmerzen. Nach im Mittel 18 Monaten kommt es zu einer spontanen Abheilung
der Läsion. Anschließend findet sich in der Regel eine flach atrophische Narbe. Die
meisten Leishmaniasis-Fälle beschränken sich auf die kutane Leishmaniasis (ca. 90
%). Gelegentlich kann es auch zu schweren Verläufen bei der kutanen Leishmaniasis
in Form der rezidivierenden, der disseminierten oder diffusen Leishmaniasis kommen.
Hier wird bei den Patienten entweder eine Reaktivierung von bereits abgeheilten Herden
beobachtet bzw. eine Verteilung auf primär nicht infizierte Hautareale ohne Abheilungstendenz.
Die mukokutane Leishmaniasis wird vornehmlich durch Leishmania-Subspezies hervorgerufen, die bevorzugt in Südamerika vorkommen. Diese schwere Verlaufsform
zeigt eine Disseminierung der Leishmanien aus ursprünglich rein kutanen Herden in
die Schleimhäute, was letztlich unbehandelt zur Destruktion des Gewebes (z. B. des
Nasenseptums) führen kann.
Die viszerale Leishmaniasis (Kala Azar) wird vornehmlich durch L. donovani hervorgerufen. Hier kommt es unbehandelt zu einem schweren Krankheitsbild mit Hepato-Splenomegalie
und letztlich häufig zum Tod der Patienten.
Der Verlauf der Erkrankung ist zum einen bestimmt durch die Art des Erregers (z. B.
L. major als Auslöser der selbstlimitierten kutanen Leishmaniasis versus L. mexicana, die die mukokutane Leishmaniasis hervorrufen) [von Stebut 2007]. Zum anderen kommen
aber bei Infektionen mit Leishmania-Subspezies, die primär die kutane Infektion hervorrufen, auch schwerere Krankheitsverläufe
vor. Auch bei diesen Erregern sind viszerale Infektionen mit letalem Verlauf beobachtet
worden. Dies wird wesentlich durch den Immunstatus des infizierten Menschen beeinflusst.
Grundlagen der Immunabwehr von Leishmanien
Grundlagen der Immunabwehr von Leishmanien
Die leichtere, selbstlimitierte Verlaufsform der Leishmaniasis ist mit T-Helfer-(Th)1-Immunität
assoziiert, während die schweren Verläufe eher mit Th2-Immunantworten verbunden sind
([Abb. 1]). Ein vergleichbares Phänomen wird bei der Lepra, der bakteriellen Infektion mit
dem intrazellulär lokalisierten Mycobacterium leprae, beobachtet. Während Patienten mit tuberkuloider Lepra mit günstigem Krankheitsverlauf
vermehrt Th1-Zellen aufweisen, finden sich bei Patienten mit lepromatöser Lepra und
mutilierender Infektion vermehrt Th2-Zellen [2]. Übergangsformen zwischen der tuberkuloiden und der lepromatösen Lepra in Form von
Borderline Lepra mit gemischten Th1/Th2-Immunantworten sind beschrieben.
Wie aber bewirken Th1-Zellen die Heilung von dem intrazellulären Erreger im Falle
der Leishmaniasis oder der Lepra? Der Erreger ist in beiden Fällen vornehmlich in
intrazellulärer Lokalisation innerhalb von Gewebsmakrophagen aufzufinden. Die Abtötung
der Leishmanien und damit das Ausheilen der Läsionen wird von in die Haut einwandernden
T-Zellen (CD4+ und CD8+) bewirkt [3]. Diese sind in der Lage, nach Stimulation mit Leishmanien-Antigenen Interferon-γ
(IFN-γ) zu produzieren, wodurch die infizierten Gewebsmakrophagen aktiviert werden
([Abb. 2]). Die Makrophagen produzieren dann oxidative Radikale (vornehmlich Stickstoffradikale),
die die intrazellulären Parasiten abtöten. IFN-γ-Produktion ist ein typisches Charakteristikum
der sog. T-Helfer-(Th)1-Zellen. Kommt es jedoch zur Entwicklung von humoraler Th2-Immunität
mit Produktion von Interleukin (IL)-4, IL-5, IL-10 und IL-13 oder zur Entwicklung
von Anergie (vermittelt z. B. durch regulatorische T-Zellen [4]), bleibt die Erregerelimination aufgrund des Fehlens von IFN-γ aus. Interessanterweise
konnten in Läsionen von Patienten mit kutaner Leishmaniose ebenso wie bei Mäusen funktionell
aktive, regulatorische T-Zellen (CD4+, CD25+, Foxp3+, CTLA+) nachgewiesen werden [5]. Diese sind durch die Produktion von IL-10 in die Lage, das IFN-γ in seiner Wirkung
auf Makrophagen zu inaktivieren und sie tragen daher dazu bei, dass der Erreger nicht
vollständig abgetötet wird.
Die immunologischen Grundlagen der Leishmania-Abwehr wurden in den letzten Jahrzehnten intensiv beforscht. Die meisten Erkenntnisse
stammen aus gut etablierten Mausmodellen, wurden aber auch mithilfe von experimentellen
Infektionen des Menschen gewonnen. Es hat sich gezeigt, dass die immunologischen Mechanismen,
die im murinen Modell zur Abheilung der Infektion führen, auch für den Menschen gültig
sind. Das gilt insbesondere für die T-Zell-Populationen, die im Gewebe gefunden werden,
nicht für die im peripheren Blut zirkulierenden Zellen. Das bedeutet, dass im Blut
von Patienten teils gemischte Th1/Th2-Immunantworten gefunden wurden, die nicht mit
dem Krankheitsverlauf korrelierten [6]. Wurden jedoch die Zytokinprofile von T-Zellen in der Haut untersucht, zeigte sich
eine klare Assoziation zwischen erhöhten Werten für IFN-γ und Heilung [7]. Die Behandlung einer persistierenden Leishmania-Infektion bei einem Kind mit rekombinantem IFN-γ induzierte eine vollständige Abheilung
[8].
Aufgrund der spezifischen T-Zell-Antwort besteht in immunkompetenten Menschen nach
Ausheilung der Infektion lebenslange Immunität gegenüber Re-Infektion mit derselben
Leishmanienspezies. Diese Erkenntnis bedeutet, dass potenziell ein dauerhafter immunologischer
Schutz durch Impfung zu erzielen wäre. Bisher existiert aber kein Impfstoff gegen
die Leishmania Infektion.
Dendritische Zellen und anti-Leishmania-Immunität
Dendritische Zellen und anti-Leishmania-Immunität
Adaptive, T-Zell-vermittelte Immunität wird reguliert durch antigenpräsentierende
Zellen des Körpers, die die Prägung der T-Zellen übernehmen und auch mittels gleichzeitiger
Zytokinproduktion deren Ausrichtung (Th1, Th2, etc.) bestimmen. Die beiden wichtigsten
antigenpräsentierenden Zellen im Körper, die Makrophagen und dendritischen Zellen
(DC), spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Leishmaniasis.
Makrophagen sind die wichtigsten Wirtszellen für Leishmanien. Innerhalb dieser befindet
sich die größte Zahl an intrazellulären Erregern. Daher spielt auch die Abtötung von
Leishmanien durch Makrophagen über Stick- und Sauerstoffradikale im Verlauf der Krankheit
für die Abheilung der Infektion eine wichtige Rolle. Die Hochregulation von Stickstoffradikalen
in Makrophagen wird durch IFN-γ bewirkt. So werden Makrophagen nach Einwanderung von
Leishmania-spezifischen T-Zellen in die Haut in die Lage versetzt, die Erkrankung zu limitieren.
Nur wenn diese Zellen vornehmlich die „falschen” Zytokine, z. B. IL-4 oder IL-10 wie
bei Th2-Zellen, produzieren, können die Parasiten sich weiterhin ungehemmt vermehren
([Abb. 2]).
Abb. 2 Die Infektion von dendritischen Zellen löst schützende Immunität gegen L. major aus. Durch Infektion durch den Stich der Sandmücke werden einzelne flagellierte promastigote
L. major in die Haut übertragen. Diese Leishmania Lebensform wird vornehmlich von Makrophagen
(MΦ) über den Komplementrezeptor CR3 augenommen. Innerhalb der MΦ transformieren die
Leishmanien in die obligat intrazelluläre Form, die Amastigoten, und replizieren,
bis die MΦ lysiert werden. Die ins Gewebe freigesetzten Amastigoten infizieren nun
andere Zellen, z. B. dendritische Zellen (DC), die den Parasiten mittels Fc-Rezeptoren
aufnehmen. Im Gewebe vorkommende Amastigoten werden durch Leishmania-spezifische Antikörper
aus B-Zellen opsoniert. Dieser Prozess findet erst Tage nach Infektion statt. Nach
Infektion der DC wandern diese zum drainierenden Lymphknoten und prägen dort CD4+-Th1- und CD8+-Tc1-Zellen durch ihre IL-12-Freisetzung. Nach Wochen kommt es dann durch IFNγ-Synthese
von Th1/Tc1-Zellen, die in das infizierte Gewebe gelockt wurden, zu einer Aktivierung
von mikrobiziden Stickstoffradikalen (z. B. NO) in MΦ und einem Abtöten der Leishmanien.
Obwohl Makrophagen die wichtigsten Phagozyten für Leishmanien sind und auch am potentesten
zu deren Elimination und zur Beendigung der Infektion beitragen, spielen sie in der
Leishmaniasis keine bedeutende Rolle als antigenpräsentierenden Zellen. Interessanterweise
führt die Phagozytose von Leishmanien über den Komplementrezeptor (CR) 3 in Makrophagen
dazu, dass die Zelle quasi inaktiviert wird. Der Parasit verhindert unmittelbar nach
Eindringen in die Wirtszellen, dass die infizierten Makrophagen das Immunsystem „alarmieren”
und ein schnelles Abtöten des Erregers erzielt wird. Dies ermöglicht ihm, sich erst
einmal zu etablieren und zu vermehren und damit sein Fortbestehen zu gewährleisten.
Aus diesem Grunde wird nur wenig Leishmanienantigen auf der Oberfläche von Makrophagen
an T-Zellen präsentiert [9] und die infizierten Makrophagen sind selektiv in ihrer IL-12-Synthese inhibiert
[10].
Die Entwicklung von Th1-Zellen wird im Rahmen der entstehenden anti-Leishmania-Immunität durch die Produktion von IL-12 durch infizierte DC bewirkt. Im Verlauf
der Infektion kommt es zu einer Freisetzung von intrazellulären Leishmania, den amastigoten Lebensformen, in das Gewebe aus lysierten Makrophagen. Nur diese,
und nicht die initial von der Sandmücke in die Haut eingebrachten promastigoten, flagellierten
Lebensformen ([Abb. 2]) können von DC phagozytiert werden. Diese Aufnahme erfolgt daher verzögert, also
erst Tage nach der Infektion, und wird über den Fc-Rezeptor vermittelt. Zu diesem
Zeitpunkt ist also das Vorhandensein von antigenspezifischen Antikörpern, die von
B-Zellen produziert werden, notwendig, was einen weiteren Grund für die Verzögerung
der Infektion von DC mit Leishmania darstellt [11].
DC werden im Gegensatz zu Makrophagen durch die Infektion mit Leishmania aktiviert, sie wandern anschließend in den drainierenden Lymphknoten, wo sie dann
die T-Zell-Immunantwort auslösen. Sie aktivieren und prägen naive T-Zellen, sowohl
die CD4+-T-Zellen über eine MHC-Klasse-II-Antigenpräsentation als auch CD8+-T-Zellen über MHC-I-vermittelte Präsentation [12].
Zytokine aus dendritischen Zellen regulieren den Krankheitsverlauf
Zytokine aus dendritischen Zellen regulieren den Krankheitsverlauf
Wenn die Natur der entstehenden T-Zell-Immunität (z. B. Th1 versus Th2) bestimmt,
wie letztlich der Krankheitsverlauf nach Infektion sein wird, dann sind die Elemente,
die die Entstehung von Th1/Th2-Immunität bewirken, von großer Bedeutung. Und eine
Modulation dieser Phase der Immunantwort würde eine Veränderung im gesamten Krankheitsverlauf
erlauben.
Wie oben dargestellt, wird die Antigenpräsentation von Leishmanien-Antigenen von infizierten
DC im Lymphknoten übernommen. Die während der Prägung der T-Zellen von DC freigesetzten
Zytokine tragen wesentlich dazu bei, zu regulieren, welche Art von T-Zell-Immunantwort
entstehen wird. Ebenso wie beim Menschen finden sich bei Mäusen nach Infektion mit
L. major unterschiedliche Krankheitsverläufe. Während die meisten Mausstämme, einschließlich
der sog. C57BL/6-Inzuchtmäuse, nach Infektion eine Th1-Immunität entwickeln und im
Verlauf der Infektion nach Ausbildung eines Granuloms wieder ausheilen, kommt es im
BALB/c-Inzuchtmausstamm zur Entwicklung von Th2-Immunantworten. Diese Tiere sind daher
wegen des Fehlens von IFN-γ aus Th1/Tc1-Zellen nicht in der Lage, den Erreger abzutöten.
Sie zeigen somit einen progressiven Verlauf der Erkrankung mit Viszeralisierung des
Erregers und versterben letztlich an der Infektion ([Abb. 3]). In diesem Krankheitsmodell haben wir und andere in den letzten Jahren untersucht,
welche Mechanismen dazu beitragen, ob es zu einer Th1- oder Th2-Immunantwort kommt
und ob sich dieser Prozess in die jeweils andere Richtung durch Behandlung verändern
lässt.
Abb. 3 Zytokine aus infizierten DC regulieren den Krankheitsverlauf in der murinen kutanen
Leishmaniasis. Die meisten Mausstämme (z. B. C57BL/6) und der Mensch entwickeln nach
Ausheilung der Infektion mit L. major lebenslange, Th1-assoziierte Immunität, während BALB/c-Mäuse wegen ihrer Th2-Immunantwort
eine progressive Infektion aufweisen, an der sie letztlich versterben. Neben Unterschieden
auf der Ebene von T-Zellen steuern Zytokine aus infizierten DC die resultierenden
Th-Phänotypen. Durch das relative Überwiegen von IL-1α/β gegenüber dem am IL-12-Rezeptor
inhibitorisch wirksamen IL-12-Homodimer IL-12p80 induzieren DC aus resistenten Mäusen
vornehmlich Th1-Immunität. BALB/c-DC produzierten weniger Th1-induzierendes IL-1α/β
und mehr IL-12p80. Interessanterweise finden sich keine Unterschiede bezüglich einer
Produktion von bioaktivem IL-12p70.
Vergleicht man die Freisetzung von IL-12, dem wichtigsten Th1-induzierenden Zytokin
des Körpers, aus den DC von C57BL/6- oder BALB/c-Mäusen, finden sich hier keine Unterschiede.
Dies bedeutet, dass BALB/c-Tiere trotz gleichwertiger IL-12-Produktion keine Th1-Immunität
ausbilden [1]
[13]
[14], und das, obwohl man aus Experimenten mit IL-12-defizienten Mäusen weiß, dass ohne
bioaktives IL-12 keine Th1-Immunität entstehen kann [3]. Die Schlussfolgerung war, dass neben IL-12 weitere Zytokine notwendig sind, die
Th1-Entwicklung auslösen. Wichtig ist nun, diese weiteren Zytokine im Detail zu kennen,
um deren Bedeutung für diese und andere Th1/Th2-regulierte Erkrankungen abschätzen
zu können.
In einem systematischen Vergleich zeigte sich, dass die DC aus BALB/c-Mäusen im Vergleich
zu den resistenten Tieren ein anderes Profil an verschiedenen Zytokinen ausschütten.
Jeder einzelne dieser Faktoren trägt zur nicht ausreichenden Entstehung von Th1-Immunität
in diesen Tieren bei. Welche Faktoren das sind, soll im Folgenden kurz dargestellt
werden.
IL-12p80
IL-12 ist ein heterodimeres Zytokin, das aus den Untereinheiten p40 und p35 besteht.
Während p40 von den Zellen im großen Überschuss freigesetzt wird, befindet sich p35
extrazellulär nur innerhalb des bioaktiven Heterodimers IL-12p70 [15]. Das freigesetzte IL-12p40 kann zum einen als biologisch inaktives Monomer p40 vorliegen,
wird aber in einem Bruchteil auch als Homodimer zusammengelagert als p80 bzw. (p40)2 vorgefunden. Dieses IL-12p80 ist im Gegensatz zum monomeren p40 in der Lage, an den
IL-12 Rezeptor auf T-Zellen zu binden und diesen zu blockieren [15].
Interessanterweise produzieren Leishmania-infizierte DC aus BALB/c-Mäusen geringfügig mehr IL-12p40 als diejenigen aus C57BL/6-Tieren.
Es zeigte sich im Verlauf, dass dieses p40 auch in großer Zahl als inhibierendes IL-12p80
vorliegt [16]. Dass IL-12p80 aus BALB/c-DC auch biologisch aktiv ist, zeigte sich durch die Behandlung
von C57BL/6-Mäusen mit IL-12p80, die daraufhin einen deutlich schlechteren Krankheitsverlauf
aufwiesen. Eine Untersuchung von Mäusen, die IL-12p40 unter einem Leber-spezifischen
Promoter transgen überexprimieren und daher vermehrt IL-12p80 in der Zirkulation aufweisen,
zeigte, dass diese Tiere verstärkt Leishmania-suszeptibel sind, erhöhte Zahlen an Parasiten im Gewebe aufweisen und ein in Richtung
Th2 verschobenes Zytokinprofil zeigen [16].
IL-27
Neben IL-12 ist auch das erst vor einigen Jahren identifizierte IL-27 für die Entstehung
von Th1-Immunität bedeutsam. Mehrere Arbeiten haben zeigen können, dass das heterodimere
Zytokin IL-27 für die Hochregulation des IL-12-Rezeptors auf naiven T-Zellen verantwortlich
ist. Somit macht IL-27 die naiven T-Zellen für IL-12 empfindlich und ist daher in
der Frühphase der T-Zellprägung für eine effiziente Th1-Induktion wichtig [17].
IL-27 besteht aus den Untereinheiten p28 und Ebstein barr-induced gene 3 (EBI3). Beide
Untereinheiten werden in DC nach Infektion mit L. major heraufreguliert und das Zytokin wird anschließend sezerniert [18]. Unterschiede in der Freisetzung von IL-27 zwischen DC aus C57BL/6- und BALB/c-Mäusen
waren nicht offensichtlich (unpublizierte Daten). Wenn jedoch EBI3-gendefiziente Tiere
einer Infektion mit L. major unterzogen wurden, zeigte sich, dass IL-27 für zweierlei Mechanismen wichtig ist:
Erstens führt IL-27 nach Infektion mit Leishmanien zu einer effizienten Th1-Prägung
und damit zur vollständigen Elimination des Parasiten. Zum anderen reguliert IL-27
offensichtlich die entstehende Th1-Immunantwort, gemessen an einer IFN-γ Freisetzung
nach Ablauf der Infektion, wieder herunter. In den EBI3-defizienten Tieren mit einem
Fehlen von IL-27 klingt die Leishmania-induzierte IFN-γ-vermittelte Entzündung nach der Infektion nicht wieder vollständig
ab [18].
IL-1α/β
BALB/c-DC produzierten nach Stimulation signifikant weniger IL-1α (und IL-1β) als
DC aus C57BL/6-Mäusen [19]
[20]. Zusätzlich war auch die Produktion von IL-1α im Lymphknoten von L. major-infizierten BALB/c-Mäusen ca. 3-fach geringer als im Lymphknoten von C57BL/6-Mäusen.
Die Substitution von IL-1α während des T-Zellprimings unmittelbar nach der Infektion
(Tag 1 - 3 post infectionem) führte zu deutlich geringerer Läsionsgröße und verhinderte
den normalerweise beobachteten Progress der Erkrankung in BALB/c-Tieren [19]. Die IL-1-Behandlung erhöhte die entstehenden Th1 und senkte die Th2-assoziiierten
Zytokine. Interessanterweise war IL-1 in der Abwesenheit von IL-12 unwirksam.
Filippi et al. haben parallel gezeigt, dass CD11b+-DC in Leishmania-resistenten und -empfindlichen Mäusen für das T-Zellpriming verantwortlich sind.
Ebenso wie in unserem Modell zeigte sich interessanterweise, dass diese DC aus den
verschiedenen Mausstämmen sich in ihrer Fähigkeit, Th1- oder Th2-Effektorzellen zu
induzieren, deutlich unterschieden. Dieser Unterschied war auf die Freisetzung von
IL-1β aus den aktivierten DC zurückzuführen [20].
In weiterführenden Arbeiten haben wir untersucht, über welchen Rezeptor die IL-1-Wirkung
auf T-Zellen vermittelt wird. IL-1α-Substitution war unwirksam in Tieren, die den
hochaffinen Typ I-Rezeptor (IL-1RI) nicht aufweisen [21]. Sowohl naive Th0-Zellen als auch Th2-Zellen exprimieren den IL-1RI. Zusammen mit
IL-12 bewirkt IL-1α bei naiven T-Zellen die Induktion von Th1-Immunität, was letztlich
gegenregulatorisch in einer Herunterregulation des IL-1RI-Rezeptors auf Th1 endet.
Trifft jedoch IL-1α auf bereits etablierte Th2-Immunität, führt dies zu einer Expansion
der bereits differenzierten Th2-Zellen und einer Verstärkung der Th2-Immunantwort.
Übertragen auf die Leishmaniasis bedeutete dies, dass 1.) die Substitution von IL-1α
während des T-Zellprimings zu einem effizienten Schutz des Wirts vor den Folgen der
Infektion führte, während 2.) die Gabe von IL-1α zu einem späteren Zeitpunkt, zu dem
bereits Th2-Zellen vorherrschen, in BALB/c-Mäusen eine Verschlechterung des Infektionsverlaufs
auslöste [21].
Schlussfolgerungen und Ausblick
Schlussfolgerungen und Ausblick
Wie oben dargestellt, existieren genetische Unterschiede in der Zytokinfreisetzung
aus aktivierten DC, und diese differenziell exprimierten Faktoren beeinflussen wesentlich
die resultierenden Immunantworten. Durch die Übertragung der gefundenen Ergebnisse
aus der Leishmaniasis auf andere Krankheitsmodelle kann die Relevanz der Befunde überprüft
werden. Erste Ergebnisse zur Rolle von IL-1α im pulmonalen Hypersensitivitätsmodell
der Maus, einem Korrelat zum allergischen Asthma beim Menschen, liegen bereits vor.
Das allergische Asthma wird nach Sensibilisierung durch Ovalbumin-spezifische Th2-Zellen
und deren Produktion von IL-4, IL-5 und IL-13 ausgelöst. Wurden die Tiere parallel
während der Sensibilisierung mit IL-1α behandelt, kam es zu einer deutlichen Abschwächung
des resultierenden Asthmas. Weiterführende Untersuchungen in anderen, immunologischen
Modellen werden in der Zukunft zeigen, ob die gefundenen, differenziell exprimierten
Zytokine aus DC bedeutsam sind.
Zusammengefasst wird aus den dargestellten Ergebnissen deutlich, dass je besser wir
verstehen, was in den verschiedenen Krankheitsbildern und den individuell veränderten
Immunsystemen der Patienten für deren Erkrankung eine Rolle spielt, desto besser lassen
sich möglicherweise zukünftig verschiedene Strukturen als Ziele moderner, immunologischer
Therapieformen identifizieren.
Danksagungen
Danksagungen
Die vorliegenden Arbeiten werden unterstützt durch den SFB 548 und 490 (Deutsche Forschungsgemeinschaft).
Die Autorin bedankt sich bei allen Mitarbeitern ihrer Arbeitsgruppe für die langjährige
und ausdauernde Unterstützung.
