Über die Rolle der Phosphodiesterasen in der Pathophysiologie der Migräne

Zusammenfassung

Zyklisches GMP (cGMP) und AMP (cAMP) sind die intrazellulären Botenstoffe (second messenger) des Stickstoffmonoxids (NO) bzw. des calcitonin gene related peptide (CGRP), wichtiger Signalmoleküle in der Pathophysiologie des Kopfschmerzes und insbesondere der Migräne. Ihr Abbau und damit die Beendigung der NO- bzw. CGRP-Wirkung erfolgt durch Phosphodiesterasen (PDE), v. a. durch die PDE 3 und 5. In humanen Kopfschmerzmodellen triggern der NO-Donor Glyzeroltrinitrat (GTN), CGRP und die PDE-Inhibitoren Sildenafil (PDE 5) und Cilostazol (PDE 3) bei Patienten mit Migräne nach einem Zeitintervall von Stunden typische Migräneattacken, mit unterschiedlicher Wirkung auf die zerebralen Blutgefäße. Wir stellen Erklärungsmodelle zu dem Zeitverlauf und der Gefäßreaktion vor. Im Tierversuch wurde eine selektiv in der A. cerebri media reduzierte PDE-5-Expression nicht beschrieben; Informationen zum Menschen stehen jedoch aus. In dieser Arbeit werden aktuelle Daten zur Regulation der cGMP-abhängigen PDE 2, 3 und 5 durch den Migränetrigger NO bzw. das Migräneprophylaktikum Propranolol vorgestellt. Die hier demonstrierte fehlende Beeinflussung der Expression der PDE 2, 3 und 5 durch Propranolol bzw. NO spricht dafür, dass weder der Propranololwirkmechanismus noch die Phänomene des Zeitintervalls bis zum Auftreten der Kopfschmerzattacke sowie der unterschiedlichen Gefäßreaktion in den humanen Kopfschmerzmodellen durch eine PDE 2, 3 oder 5-Regulation hervorgerufen werden.

Abstract

Cyclic GMP (cGMP) and AMP (cAMP) are the main second messengers of nitric oxide (NO) and calitonin gene related peptide (CGRP), two important signaling molecules in the pathophysiology of migraine and headache. Phosphodiesterases (PDE), especially PDE 3 and 5, degrade cAMP and cGMP, thus terminating the NO and CGRP signal. According to models of human headache, the NO donor glycerole trinitrate (GTN), CGRP, and the PDE inhibitors sildenafil (PDE 5) and cilostazol (PDE 3) trigger classic migraine in migraineurs after a delay of several hours and have various effects on the cerebral arteries. Here, we examine an explanatory model for the delayed time course and the reaction of the cerebral arteries. Animal studies on PDE 5 expression in the middle cerebral artery have not reported a selective reduction of PDE 5; however, such information on humans is lacking. In this study we present recent data on the regulation of the cGMP-dependent PDE 2, 3, and 5 by the migraine-provoking NO and the migraine prophylaxis propranolol. Propranolol and NO are shown to have no influence on the expression of PDE 2, 3, and 5, indicating that neither the mechanism of action of propranolol nor the delay of the migraine attack and the various reactions of the cerebral blood vessels in models of human headache are related to PDE 2, 3, or 5 regulation.

Stickstoffmonoxid - calcitonin gene related peptide - Phosphodiesterasen - NONOate - Kopfschmerz

nitric oxide - calcitonin gene related peptide - phosphodiesterases - NONOate - headache

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