Pneumokoniosen

Pneumokoniosen

Einleitung

Die Atemwege und Alveolen stellen neben der Haut diejenigen Oberflächen dar, die vor allem mit äußeren Noxen in Kontakt kommen. Inhalative Schadstoffe aus der Umwelt und insbesondere vom Arbeitsplatz treten in Form von Gasen, Dämpfen, Rauchen oder Stäuben auf. Den vielfältigen Schädigungsmöglichkeiten durch exogene Faktoren steht eine relativ geringe Reaktionsbreite des interstitiellen Lungengewebes gegenüber. Eine Konsequenz kann dabei die Entwicklung einer Lungenfibrose sein. Der aktuelle Kenntnisstand bzgl. interstitieller Lungenerkrankungen sowie der diagnostische Algorithmus wurden kürzlich in Konsensuspapieren zusammengefasst [1] [2]. Es wurden mehr als 150 Faktoren, die eine Lungenfibrose verursachen können oder mit einer Lungenfibrose assoziiert sind, beschrieben [3]. Dennoch bleibt die exakte Ursache einer Lungenfibrose bei nahezu ⅔ der Patienten ungeklärt.

Die Abgrenzung berufsbedingter Ursachen ermöglicht die Identifikation gefährdender Arbeitsbereiche sowie eine Bewertung und ggf. Verbesserung von Arbeitsschutzmaßnahmen. Durch kontinuierlich verbesserte arbeitshygienische Bedingungen und Maßnahmen wie der Arbeitseinsatzlenkung, die empfindliche Personen aus Bereichen mit hoher Belastung herausnimmt, treten historisch bekannte Pneumokoniosen (insb. Silikose im Bergbau) in Deutschland nur noch selten neu auf. Der betriebliche Arbeitsschutz hat sich in den letzten Jahren durch die politisch gewollte Deregulierung stark gewandelt. Früher gab es konkrete technische Vorschriften, die durch die Aufsichtsbehörden kontrolliert wurden. Damit den Unternehmer kein Organisationsverschulden trifft, muss dieser heute selbstständig die tatsächlichen Gefährdungen seines Betriebs, die von Arbeitsmitteln und Anlagen sowie Arbeitsplätzen ausgehen, erfassen und beurteilen. Generell ist davon auszugehen, dass in Deutschland entsprechende arbeitstechnische Schutzmaßnahmen in größeren Betrieben erarbeitet und umgesetzt werden. Hingegen bleibt fraglich, ob in allen Klein- und mittelständigen Unternehmen eine umfassende Gefährdungsbeurteilung erfolgt und der Arbeitsschutz adäquat umgesetzt wird. Auch vor dem Hintergrund zunehmenden „Outsourcings”, Subunternehmertums sowie Kostendrucks gewinnt der Arbeitsschutz möglicherweise (wieder) zunehmende Bedeutung. Ebenso sind zwischenzeitliche bzw. vorausgehende Beschäftigungsverhältnisse im Ausland zu berücksichtigen. Gleichzeitig erhöht die Verwendung einer steigenden Anzahl von Chemikalien, Metallen oder Legierungen in industriellen Anwendungen und Produktionsprozessen das Gefährdungspotenzial möglicher Auslöser arbeitsbedingter Lungenveränderungen.

Zur Frage, inwieweit arbeitsbedingte Expositionen bei Lungenfibrosen ungeklärter Ursachen ätiologisch relevant sind, wurden in den letzten Jahren einige Fall-Kontroll-Studien veröffentlicht [4] [5], die konsistent fanden, dass arbeitsbedingte Einwirkungen von z. B. Metallstäuben mit Lungenfibrosen assoziiert sind.

Definition

Der Begriff „Pneumokoniose” wurde bereits 1867 von Zenker eingeführt. Er fasste damit chronische, generalisierte interstitielle Lungenerkrankungen, die durch die Inhalation anorganischer Stäube verursacht wurden, zusammen [6]. Wenig später prägte Visconti für die Retention von Quarzstaub und nachfolgender fibröser Reaktion den Begriff der „Silikose”. Demgegenüber wurde die herdförmige schwarze Pigmentierung der Lunge ohne fibröse Reaktion nach Inhalation quarzfreien Kohlenstaubes als „Anthrakose” bezeichnet [7]. Auf einer Sachverständigenkonferenz in Sydney 1950 wurde „Pneumokoniose” wie folgt definiert: „Eine Pneumokoniose ist eine feststellbare Krankheit der Lunge durch Inhalation von Staub, wobei als Staub feste Teilchen unter Ausschluss lebender Mikroorganismen zu verstehen sind. Feststellbar bedeutet, dass irgendwelche Symptome vorhanden sind, nicht aber, dass eine Funktionsstörung bestehen muss.” In einer weiteren Definition wurden auch organische Stäube eingeschlossen [8]. Hierbei handelt es sich zwar um „Staublungenerkrankungen”, nicht aber um „Staubspeicherkrankheiten”. Fasst man die Definition der Pneumokoniosen etwas enger, so ist zumindest eine gewisse Biopersistenz der Stäube zu fordern.

Die Pneumokoniosen können nach verschiedenen Kriterien eingeteilt werden und zwar nach der inhalierten Noxe, der Ätiopathogenese, den pathologischen Veränderungen, dem ausgeübten Beruf oder der Prognose („maligne” vs. „benigne”). Den „malignen” Pneumokoniosen liegt eine durch aktive Stäube verursachte kollagenöse Reaktion des Lungengewebes mit Ausbildung fibrotischer Veränderungen zugrunde. Klassische Beispiele sind die fibroseerzeugenden Wirkungen von Quarz und Asbest. „Benigne” Pneumokoniosen werden durch Überlastung der pulmonalen Selbstreinigungsmechanismen durch wenig aktive Stäube verursacht, die keine wesentliche Fibrose bewirken. Eine nichtfibrosierende Pneumokoniose kann u. a. durch Inhalation von Eisenoxid (Siderose), Zinnoxid (Stannose) oder Bariumsulfat (Barytose) enthaltenden Stäuben verursacht werden. Insbesondere Titandioxid führt nach Inhalation nicht zur Bindegewebsneubildung und wird daher häufig als Negativkontrolle in tierexperimentellen Studien zur Pneumokonioseforschung eingesetzt.

Viele Pneumokoniosen treten nach Exposition gegenüber einem Staubgemisch auf, welches aus spezifischen Arbeitsbedingungen bzw. Produktionsprozessen resultiert (Mischstaubpneumokoniose). Konsequenterweise wird im anglosächsischen Sprachraum die mit dem Bergbau verknüpfte Pneumokoniose als „coalworkers' pneumoconiosis (CWP)” bezeichnet. Dabei handelt es sich um eine typische Mischstaubpneumokoniose (Anthrakosilikose) nach Inhalation von Kohlen- und Quarzstäuben. Die in der Literatur geprägten Bezeichnungen einzelner Mischstaubpneumokoniosen beziehen sich teils auf die inhalierten Stäube (z. B. Anthrakosilikose, Zementstaub-Lunge) oder auch auf die berufliche Tätigkeit (z. B. „coalworkersŽ pneumoconiosis”, Schweißer-Lunge).

Für die Ausprägung der klinischen Erscheinungsbilder einer Pneumokoniose sind die Qualität und Quantität des Staubes von entscheidender Bedeutung. Es erscheint daher zweckmäßig, dass sich diese Übersicht nach der Art des inhalierten Staubes richtet ([Tab. 1]). Pneumokoniosen sind abgesehen von sehr wenigen Ausnahmen [9] berufsbedingt, wobei neben der unmittelbaren Exposition am eigenen Arbeitsplatz Emissionsquellen in der Nachbarschaft (Bystander-Exposition) zu berücksichtigen sind. Eine differenzierte Berufsanamnese sowie genaue Kenntnisse über Arbeitsplätze sind Voraussetzung für die Diagnostik entsprechender Krankheiten.

Tab. 1 Einteilung der Pneumokoniosen nach der inhalierten Staubart Veränderungen durch silikathaltige Stäube Silikose (kristalline Kieselsäuren) Asbestose (Serpentine und Amphibole) Talkose (Talkum) Kaolinose (Kaolin, Aluminiumsilikat) Veränderungen durch nicht-silikathaltige Stäube Aluminose (Aluminium) Anthrakose (reine Kohle) Barytose (Schwerspat) Berylliose (Beryllium) Siderose (Eisen) Stannose (Zinnoxid) Lungenveränderungen durch Stäube von Cadmium, Mangan, Vanadiumpentoxid oder Zink Veränderungen durch Mischstäube Anthrakosilikose nach beruflicher Tätigkeit Hämatit-Lunge „coalworkers' pneumoconiosis” Hartmetall-Lunge Granitarbeiter-Lunge Kieselgur-Lunge Gussputzer-Lunge Ruß-Lunge Korundschmelzer-Lunge Zementstaub-Lunge Schweißer-Lunge Zahntechniker-Lunge

Allgemeine Pathogenese

Entscheidend für die Entstehung einer Pneumokoniose ist die eingeatmete Staubfraktion (Fraktion < 5 µm), die in die Alveolen bzw. Bronchioli gelangt (alveolengängige Staubpartikel, A-Staub) und durch mukoziliäre Selbstreinigungsmechanismen (Clearance) nicht aus den Atemwegen entfernt werden kann [10]. Da auch Tabakrauchen die mukoziliäre Clearance herabsetzt, können synergistische Wirkungen erklärt werden.

Insbesondere die Inhalation silikathaltiger Stäube triggert eine Gewebereaktion [11]. Die resultierende Fibrose kann einen lokal knotigen (Silikose) oder mehr retikulären Charakter (Asbeststaublungenfibrose) aufweisen. Die Mechanismen, die zur interstitiellen Kollagenablagerung führen, weisen Gemeinsamkeiten auf mit denen bei idiopathischen Lungenfibrosen. Den fibrosierenden (kollagenen) Pneumokoniosen gemeinsam sind eine chronische Entzündungs-(Alveolitis) und Bindegewebsreaktion (Fibrose).

Nach der Deposition in der Lunge findet eine Interaktion zunächst zwischen den Partikeln und den Epithelzellen sowie ortsständigen Alveolarmakrophagen statt [12]. Die Schädigung und/oder Aktivierung des alveolären Epithels mit konsekutiver Fibrose erfolgt über direkte und indirekte Mechanismen, die im Folgenden skizziert werden:

• Den Makrophagen kommt eine Schlüsselrolle in der Clearance der Partikel zu. Durch Phagozytose werden die Partikel eliminiert. Dieser Mechanismus unterliegt allerdings einer Sättigung, bei deren Überschreitung eine Deposition „freier Partikel” resultiert [13].

• Deponierte Staubpartikel können von Epithelzellen aufgenommen werden und diese aktivieren oder schädigen [14] [15].

• Staubpartikel können zellunabhängig zur Produktion von freien reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) führen [16]. Eine weitere Quelle von ROS sind die durch die Interaktion mit Staubpartikeln aktivierten Makrophagen und neutrophilen Granulozyten. Übersteigt die Generation von ROS die endogenen antioxidativen Mechanismen, resultiert daraus der so genannte oxidative Stress [17]. ROS werden eine wesentliche Bedeutung bei der Gewebeschädigung und Fibrogenese zugesprochen. Neben ihrer Fähigkeit, Makromoleküle (Lipide, Proteine, DNA) direkt zu verändern, spielen ROS eine wichtige Rolle bei der Induktion bzw. Modulation verschiedenster Signaltransduktionswege, die mit der Regulation von Apoptose, Entzündung oder Zellproliferation verknüpft sind.

• Die Aktivierung der Makrophagen führt neben ROS zur Generierung von reaktiven Nitrospecies (NOS) sowie zur Freisetzung von lysosomalen Enzymen, Arachidonsäure-Metaboliten, Zytokinen, CC- und CXC-Chemokinen[1] und Akute-Phase-Proteinen. Zusammen mit aus geschädigten Epithelzellen freigesetzten Zytokinen und Chemokinen entsteht so ein Milieu, welches zur Rekrutierung von Lymphozyten und insbesondere neutrophilen Granulozyten führt, die zusammen mit den Makrophagen das zelluläre Bild der Alveolitis bestimmen [18].

• Viele der aus Makrophagen oder Epithelzellen freigesetzten Mediatoren wirken proliferativ auf Fibroblasten und Epithelzellen und unterhalten so einen chronischen Reparaturvorgang im Lungeninterstitium [19]. Zu nennen sind u. a. PDGF (platelet-derived growth factor), TGF (transforming growth factor), IGF-1 (insulin-like growth factor 1) sowie TNF-α (tumour necrosis factor α). TNF-α findet sich regelmäßig in fibrotischem Lungengewebe. Als einem potenten Stimulator der epithelialen und mesenchymalen Proliferation wird ihm eine wesentliche Rolle in der Fibrogenese zugesprochen [20]. Typ-I-Pneumozyten werden im Rahmen von Reparaturprozessen durch Typ-II-Pneumozyten ersetzt, welche vermehrt TGF-1 bilden und damit autokrin die eigene Zellproliferation und parakrin die Fibroblasten stimulieren [21]. Die Aktivierung und Proliferation der Fibroblasten tragen durch Produktion von Kollagenfasern und extrazellulärer Matrix maßgeblich zu den fibrotischen Veränderungen der Lunge bei.

Klinische Befunde

Es gibt weder typische Symptome noch physikalische Untersuchungsbefunde, die für sich genommen die Diagnose einer (speziellen) Pneumokoniose erlauben [22]. Insbesondere bei den „benignen” Pneumokoniosen können Beschwerden gänzlich fehlen und die Diagnose ergibt sich oft als radiologischer Zufallsbefund. Auch fibrosierende Pneumokoniosen können sich anfänglich asymptomatisch zeigen. Zu beachten ist dabei, dass eine Funktionsstörung aufgrund der recht großen pulmonalen Leistungsreserve häufig erst verzögert wahrgenommen wird. Verstärkt wird dieser Effekt dadurch, dass (junge) Arbeiter in der Regel überdurchschnittliche pulmonale Ausgangsleistungen aufweisen (sog. „healthy-worker-Effekt”). Die Sollwertformeln der European Coal and Steel Community (ECSC) unterschätzen zudem den realen Abfall spirometrischer Größen, so dass die Effekte durch Staubexposition in Langzeitstudien falsch niedrig gefunden werden. Von einem pathologischen Abfall des FEV₁ kann ausgegangen werden, wenn eine Reduktion von mehr als 20 - 30 ml bei Nichtrauchern und mehr als 60 ml bei Rauchern pro Jahr vorliegt [23]. Dies gilt für epidemiologische Studien, im Einzelfall ist die Variabilität spirometrischer Werte vor allem durch (atem)technische Faktoren wesentlich größer. In fortgeschrittenen Stadien ist eine in der Regel langsam zunehmende Luftnot, zunächst unter Belastung typisch. Weitere unspezifische Zeichen sind Husten und Auswurf oder (seltener) thorakale Schmerzen [24].

Selbst bei fortgeschrittenen Pneumokoniosen kann der Auskultationsbefund unauffällig sein. Hinweisend auf fibrosierende Veränderungen kann ein feines, endinspiratorisches (bei Asbestose basales) Knisterrasseln sein [25]. In fortgeschrittenen Stadien kommt es zu Rechtsherzbelastungszeichen. Infolge der chronischen Hypoxie können Zyanose und Trommelschlegelfinger beobachtet werden.

Wie bei anderen interstitiellen Lungenerkrankungen ist eine restriktive Ventilationsstörung typisch. Diese ist gekennzeichnet durch eine erniedrigte Totalkapazität und somit nicht ausschließlich spirometrisch nachweisbar. Obwohl restriktive Ventilationsstörungen dominieren, werden insbesondere bei der Silikose auch obstruktive Ventilationsstörungen beobachtet. Bei Belastungsdyspnoe, welche sich nicht durch die Atemmechanik (FVC, FEV₁) erklärt, sollte in jedem Fall die Diffusionskapazität und/oder Bestimmung der Blutgase unter Belastung erfolgen, um Beeinträchtigungen des Gasaustausches zu erfassen. Neben einer verminderten Gasaustauschfläche tragen auch Ventilations-Perfusions-Inhomogenitäten zur Einschränkung der Diffusionskapazität bei. Der Einsatz der Spiroergometrie ermöglicht in unklaren Fällen eine weitere Abgrenzung pulmonaler Ursachen gegen kardiale Erkrankungen, Adipositas oder Trainingsmangel.

Bildgebende Diagnostik

Die Diagnose einer Pneumokoniose stützt sich bei entsprechender Exposition primär auf konventionelle Röntgenaufnahmen des Thorax. Basisuntersuchung ist die p. a.-Übersichtsaufnahme in Originalgröße. Die Kodierung des Befundes erfolgt nach der ILO-Klassifikation [26], die eine standardisierte Erfassung der Inhalationsfolgen von alveolengängigem Staub ermöglicht und daher häufig als Grundlage epidemiologischer Erfassungen dient. Das Ausmaß der Pneumokoniose wird gemäß dieser international gebräuchlichen Klassifikation anhand der Form, Größe und Streuung kleiner Schatten, großer pneumokoniotischer Schatten, pleuraler Veränderungen sowie Zusatzsymbolen erfasst [27]. Kleine rundliche Schatten werden je nach vorliegender Größe (bis 1,5 mm; 1,5 - 3 mm; 3 - 10 mm) mit den Buchstaben p, q, r und kleine unregelmäßige Schatten mit s, t, u charakterisiert. Dabei liegt der Beurteilung der vorwiegende Gesamteindruck zugrunde. So entspricht die Kodierung p (pinhead) einem rundlichen Schatten mit einer Größe kleiner als 1,5 mm. Zu bemerken ist, dass sich diese kleinen Schatten erst durch den Summationseffekt der sich überlagernden großen Zahl kleiner silikotischer Knötchen in der Übersichtsaufnahme abgrenzen lassen. Die Streuung wird nach einer 12-Stufenskala im Vergleich zu Standardfilmen von 0/- bis 3/+ definiert. Die Ausdehnung zu Herden konfluierter großer Schatten wird nach ihrer Fläche den Kategorien A bis C zugeordnet. Beispiele für die Kodierung von Folgeerscheinungen bzw. wichtiger Zusatzinformationen sind: em = Emphysem, hi = große Hiluslymphknoten, cp = cor pulmonale, di = Distorsion oder ax = Koaleszenz.

Bezüglich der Bedeutung der Computertomographie (CT), insbesondere in der hochauflösenden Technik (HR-CT), für eine exaktere und frühere Erfassung staubassoziierter Veränderungen wird auf die Darstellung der speziellen Krankheitsbilder verwiesen. Weitere bildgebende Verfahren wie Sonographie, MRT (Magnet-Resonanz-Tomographie), Gallium-Szintigraphie oder PET (Positronen-Emissions-Tomographie) werden nicht generell empfohlen und sind speziellen Fragestellungen vorbehalten.

Staubanalyse

Die klinischen, lungenfunktionsanalytischen oder radiologischen Befunde, die bei einer Pneumokoniose erhoben werden, sind selten spezifisch und können meist auch bei anderen interstitiellen Lungenerkrankungen beobachtet werden. Von besonderer Relevanz ist daher die genaue Erhebung der Expositionsbedingungen. Unter Einsatz mineralogischer Methoden kann ein Nachweis der Substanzen im Lungengewebe erfolgen. Im Rahmen der Untersuchung von Materialproben (aber auch bei Luftmessungen) werden folgende Analysemethoden angewendet: Infrarotspektographie, Lichtmikroskopie, Rasterelektronenmikroskopie (mit energiedispersiver Röntgenspektralanalyse; EDX) sowie analytische Transmissionselektronenmikroskopie (TEM; mit EDX und Elektronenbeugung).

Da insbesondere faserige Mineralien sehr dünn sein können, gilt die Verwendung des TEM (Auflösung 5 Angström (Å)[2] als Standardverfahren. Die Kombination mit der EDX erlaubt die Auswertung der im Röntgenspektrum enthaltenen Spektrallinien und ermöglicht so die Identifikation der Elementzusammensetzung der Probe. Anhand der jeweiligen Intensität ist zudem eine Quantifizierung möglich.

Im Folgenden sollen die Pneumokoniosen näher beschrieben werden, denen in Deutschland zumindest auch in den letzten Jahren eine Relevanz zukommt. An erster Stelle sind dies die klassischen durch Silikate verursachten anorganischen Staublungenerkrankungen Silikose und Asbestose. Demgegenüber wird die Talkose (s. u.) sehr selten beobachtet. Danach erfolgt ein Überblick über Pneumokoniosen durch nicht-silikathaltige Stäube, denen in der „modernen” Arbeitswelt möglicherweise zunehmende Bedeutung zukommt. Die Berylliose ist keine Pneumokoniose im engeren Sinn und wurde kürzlich ausführlich dargestellt [28]. Historische, im Vorkommen oft lokal begrenzt auftretende und in der Regel als Mischstaubpneumokoniosen anzusehende Pneumokoniosen werden nicht abgehandelt. Der interessierte Leser sei auf das Buch von Worth und Schiller verwiesen [29].

Literatur

• 1 ATS/ERS . Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment. International Consensus Statement.  Am J Respir Crit Care Med. 2000;  161 646-664
• 2 ATS/ERS . American Thoracic Society/European Respiratory Society. International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias.  Am J Respir Crit Care Med. 2002;  165 277-304
• 3 Crystal R G, Gadek J E, Ferrans V J. et al . Interstitial lung disease: current concepts of pathogenesis, staging and therapy.  Am J Med. 1981;  70 542-568
• 4 Iwai K, Mori T, Yamada N. et al . Idiopathic pulmonary fibrosis. Epidemiologic approaches to occupational exposure.  Am J Respir Crit Care Med. 1994;  150 670-675
• 5 Scott J, Johnston I, Britton J. What causes cryptogenic fibrosing alveolitis? A case-control study of environmental exposure to dust.  BMJ. 1990;  301 1015-1017
• 6 Zenker F A. Über Staubinhalationskrankheiten der Lungen.  Dtsch Arch Klin Med. 1867;  2 116-172
• 7 Stratton T. Cases of anthracosis or black infiltration of the lungs.  Edinburgh Med Surg J. 1937;  58 490-496
• 8 Parkes W R. Occupational lung disorders. 3rd edn. Oxford: Butterworth Heinemann 1994
• 9 Kilburn K H, Lilis R, Anderson H A. et al . Asbestos disease in family contacts of shipyard workers.  Am J Public Health. 1985;  75 615-617
• 10 Muhle H, Creutzenberg O, Bellmann B. et al . Dust overload in lungs: investigations of various materials, species differences, and irreversibility of effects.  J Aerosol Med. 1990;  3 Suppl 1 111-128
• 11 Schins R P, Borm P J. Mechanisms and mediators in coal dust induced toxicity: a review.  Ann Occup Hyg. 1999;  43 7-33
• 12 Morrow P E. Dust overloading of the lungs: update and appraisal.  Toxicol Appl Pharmacol. 1992;  113 1-12
• 13 Oberdorster G. Lung particle overload: implications for occupational exposures to particles.  Regul Toxicol Pharmacol. 1995;  21 123-135
• 14 Churg A. The uptake of mineral particles by pulmonary epithelial cells.  Am J Respir Crit Care Med. 1996;  154 1124-1140
• 15 Dai J, Gilks B, Price K. et al . Mineral dusts directly induce epithelial and interstitial fibrogenic mediators and matrix components in the airway wall.  Am J Respir Crit Care Med. 1998;  158 1907-1913
• 16 Mossman B T, Borm P J, Castranova V. et al . Mechanisms of action of inhaled fibers, particles and nanoparticles in lung and cardiovascular diseases.  Part Fibre Toxicol. 2007;  4 4
• 17 Halliwell B, Cross C E. Oxygen-derived species: their relation to human disease and environmental stress.  Environ Health Perspect. 1994;  102 Suppl 10 5-12
• 18 Brown G M, Brown D M, Donaldson K. Persistent inflammation and impaired chemotaxis of alveolar macrophages on cessation of dust exposure.  Environ Health Perspect. 1992;  97 91-94
• 19 Thompson A B, Robbins R A, Romberger D J. et al . Immunological functions of the pulmonary epithelium.  Eur Respir J. 1995;  8 127-149
• 20 Piguet P F, Collart M A, Grau G E. et al . Requirement of tumour necrosis factor for development of silica-induced pulmonary fibrosis.  Nature. 1990;  344 245-247
• 21 Williams A O, Flanders K C, Saffiotti U. Immunohistochemical localization of transforming growth factor-beta 1 in rats with experimental silicosis, alveolar type II hyperplasia, and lung cancer.  Am J Pathol. 1993;  142 1831-1840
• 22 Levin S M, Kann P E, Lax M B. Medical examination for asbestos-related disease.  Am J Ind Med. 2000;  37 6-22
• 23 Crapo R O. Pulmonary-function testing.  N Engl J Med. 1994;  331 25-30
• 24 Brodkin C A, Barnhart S, Checkoway H. et al . Longitudinal pattern of reported respiratory symptoms and accelerated ventilatory loss in asbestos-exposed workers.  Chest. 1996;  109 120-126
• 25 Murphy Jr R L, Gaensler E A, Holford S K. et al . Crackles in the early detection of asbestosis.  Am Rev Respir Dis. 1984;  129 375-379
• 26 ILO .Guidelines for the Use of the ILO International Classification of Radiographs of Pneumoconioses. 2000 edition. Geneva: International Labour Office 2002
• 27 Hering K G, Jacobsen M, Bosch-Galetke E. et al . Die Weiterentwicklung der Internationalen Staublungenklassifikation - von der ILO 1980 zur ILO 2000 und zur ILO 2000/Version Bundesrepublik Deutschland.  Pneumologie. 2003;  57 576-584
• 28 Müller-Quernheim J, Gaede K I, Prasse A. et al . Chronische Berylliose.  Pneumologie. 2007;  61 109-116
• 29 Worth G, Schiller E. Die Pneumokoniosen. Staufen Verlag 1954
• 30 Heaney P J. Structure and chemistry of the low-pressure silica polymorphs. In: Heany PJ, Prewitt CT, Gibbs GV (eds). Silica: Physical behaviour, geochemistry, and material applications. Reviews in mineralogy. Vol. 29. Washington: Mineralogical Society of America 1994: 1-40
• 31 Merget R, Bauer T, Kupper H U. et al . Health hazards due to the inhalation of amorphous silica.  Arch Toxicol. 2002;  75 625-634
• 32 Sherwin R P, Barman M L, Abraham J L. Silicate pneumoconiosis of farm workers.  Lab Invest. 1979;  40 576-582
• 33 Reisner M T, Robock K. Results of epidemiologicalm mineralogical and cytotoxicological studies on the pathogenicity of coal-mine dusts.  Inhaled Part. 1975;  4 Pt 2 703-716
• 34 Steenland K, Brown D. Silicosis among gold miners: exposure - response analyses and risk assessment.  Am J Public Health. 1995;  85 1372-1377
• 35 Fubini B. Surface reactivity in the pathogenic response to particulates.  Environ Health Perspect. 1997;  105 Suppl 5 1013-1020
• 36 Vallyathan V, Castranova V, Pack D. et al . Freshly fractured quartz inhalation leads to enhanced lung injury and inflammation. Potential role of free radicals.  Am J Respir Crit Care Med. 1995;  152 1003-1009
• 37 Castranova V, Vallyathan V. Silicosis and coal workers' pneumoconiosis.  Environ Health Perspect. 2000;  108 Suppl 4 675-684
• 38 Kreiss K, Zhen B. Risk of silicosis in a Colorado mining community.  Am J Ind Med. 1996;  30 529-539
• 39 Xipell J M, Ham K N, Price C G. et al . Acute silicoproteinosis.  Thorax. 1977;  32 104-111
• 40 Baur X, Kohler D, Voshaar T. Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie zur Begutachtung der Silikose.  Pneumologie. 2005;  59 549-553
• 41 Parks C G, Conrad K, Cooper G S. Occupational exposure to crystalline silica and autoimmune disease.  Environ Health Perspect. 1999;  107 Suppl 5 793-802
• 42 Mossman B T, Churg A. Mechanisms in the pathogenesis of asbestosis and silicosis.  Am J Respir Crit Care Med. 1998;  157 1666-1680
• 43 Churg A, Wright J L. Persistence of natural mineral fibers in human lungs: an overview.  Environ Health Perspect. 1994;  102 Suppl 5 229-233
• 44 Landrigan P J. Asbestos - still a carcinogen.  N Engl J Med. 1998;  338 1618-1619
• 45 Pethran A. Asbest in der Arbeitswelt - Übersicht über die Möglichkeiten einer Asbeststaubexposition.  Arbeitsmed Sozialmed Präventivmed. 1990;  25 446-450
• 46 Cordier S, Lazar P, Brochard P. et al . Epidemiologic investigation of respiratory effects related to environmental exposure to asbestos inside insulated buildings.  Arch Environ Health. 1987;  42 303-309
• 47 Hillerdal G. Mesothelioma: cases associated with non-occupational and low dose exposures.  Occup Environ Med. 1999;  56 505-513
• 48 Hasanoglu H C, Gokirmak M, Baysal T. et al . Environmental exposure to asbestos in eastern Turkey.  Arch Environ Health. 2003;  58 144-150
• 49 Churg A. Deposition and clearance of chrysotile asbestos.  Ann Occup Hyg. 1994;  38 625-633
• 50 Sartorelli P, Scancarello G, Romeo R. et al . Asbestos exposure assessment by mineralogical analysis of bronchoalveolar lavage fluid.  J Occup Environ Med. 2001;  43 872-881
• 51 Dodson R F, Atkinson M A, Levin J L. Asbestos fiber length as related to potential pathogenicity: a critical review.  Am J Ind Med. 2003;  44 291-297
• 52 Kamp D W, Weitzman S A. The molecular basis of asbestos induced lung injury.  Thorax. 1999;  54 638-652
• 53 Kamp D W, Panduri V, Weitzman S A. et al . Asbestos-induced alveolar epithelial cell apoptosis: role of mitochondrial dysfunction caused by iron-derived free radicals.  Mol Cell Biochem. 2002;  234 - 235 153-160
• 54 Berry G, Gilson J C, Holmes S. et al . Asbestosis: a study of dose-response relationships in an asbestos textile factory.  Br J Ind Med. 1979;  36 98-112
• 55 Sluis-Cremer G K, Hnizdo E. Progression of irregular opacities in asbestos miners.  Br J Ind Med. 1989;  46 846-852
• 56 Staples C A, Gamsu G, Ray C S. et al . High resolution computed tomography and lung function in asbestos-exposed workers with normal chest radiographs.  Am Rev Respir Dis. 1989;  139 1502-1508
• 57 Akira M, Yokoyama K, Yamamoto S. et al . Early asbestosis: evaluation with high-resolution CT.  Radiology. 1991;  178 409-416
• 58 Aberle D R, Gamsu G, Ray C S. et al . Asbestos-related pleural and parenchymal fibrosis: detection with high-resolution CT.  Radiology. 1988;  166 729-734
• 59 Craighead J E, Abraham J L, Churg A. et al . The pathology of asbestos-associated diseases of the lungs and pleural cavities: diagnostic criteria and proposed grading schema. Report of the Pneumoconiosis Committee of the College of American Pathologists and the National Institute for Occupational Safety and Health.  Arch Pathol Lab Med. 1982;  106 544-596
• 60 Sebastien P, Armstrong B, Monchaux G. et al . Asbestos bodies in bronchoalveolar lavage fluid and in lung parenchyma.  Am Rev Respir Dis. 1988;  137 75-78
• 61 De Vuyst P, Dumortier P, Moulin E. et al . Diagnostic value of asbestos bodies in bronchoalveolar lavage fluid.  Am Rev Respir Dis. 1987;  136 1219-1224
• 62 Peacock C, Copley S J, Hansell D M. Asbestos-related benign pleural disease.  Clin Radiol. 2000;  55 422-432
• 63 Hillerdal G, Ozesmi M. Benign asbestos pleural effusion: 73 exudates in 60 patients.  Eur J Respir Dis. 1987;  71 113-121
• 64 Fletcher D E, Edge J R. The early radiological changes in pulmonary and pleural asbestosis.  Clin Radiol. 1970;  21 355-365
• 65 Blesovsky A. The folded lung.  Br J Dis Chest. 1966;  60 19-22
• 66 Friedman A C, Fiel S B, Fisher M S. et al . Asbestos-related pleural disease and asbestosis: a comparison of CT and chest radiography.  Am J Roentgenol. 1988;  150 269-275
• 67 Copley S J, Wells A U, Rubens M B. et al . Functional consequences of pleural disease evaluated with chest radiography and CT.  Radiology. 2001;  220 237-243
• 68 Gibbs A E, Pooley F D, Griffiths D M. et al . Talc pneumoconiosis: a pathologic and mineralogic study.  Hum Pathol. 1992;  23 1344-1354
• 69 Gysbrechts C, Michiels E, Verbeken E. et al . Interstitial lung disease more than 40 years after a 5 year occupational exposure to talc.  Eur Respir J. 1998;  11 1412-1415
• 70 Rödelsperger K, Brückel B, Arhelger R. et al . Die Beständigkeit langer Asbest- und Talkfasern in der menschlichen Lunge.  Zbl Arbeitsmed. 1995;  45 410-421
• 71 Radow S K, Nachamkin I, Morrow C. et al . Foreign body granulomatosis. Clinical and immunologic findings.  Am Rev Respir Dis. 1983;  127 575-580
• 72 Gamble J, Greife A, Hancock J. An epidemiological-industrial hygiene study of talc workers.  Ann Occup Hyg. 1982;  26 841-859
• 73 Nam K, Gracey D R. Pulmonary talcosis from cosmetic talcum powder.  JAMA. 1972;  221 492-493
• 74 Cruthirds T P, Cole F H, Paul R N. Pulmonary talcosis as a result of massive aspiration of baby powder.  South Med J. 1977;  70 626-628
• 75 Pare J P, Cote G, Fraser R S. Long-term follow-up of drug abusers with intravenous talcosis.  Am Rev Respir Dis. 1989;  139 233-241
• 76 Marchiori E, Souza Junior A S, Muller N L. Inhalational pulmonary talcosis: high-resolution CT findings in 3 patients.  J Thorac Imaging. 2004;  19 41-44
• 77 Ward S, Heyneman L E, Reittner P. et al . Talcosis associated with IV abuse of oral medications: CT findings.  Am J Roentgenol. 2000;  174 789-793
• 78 Tukiainen P, Nickels J, Taskinen E. et al . Pulmonary granulomatous reaction: talc pneumoconiosis or chronic sarcoidosis?.  Br J Ind Med. 1984;  41 84-87
• 79 Mitchell J, Manning G B, Molyneux M. et al . Pulmonary fibrosis in workers exposed to finely powdered aluminium.  Br J Ind Med. 1961;  18 10-23
• 80 Voisin C, Fisekci F, Buclez B. et al . Mineralogical analysis of the respiratory tract in aluminium oxide-exposed workers.  Eur Respir J. 1996;  9 1874-1879
• 81 Akira M. Uncommon pneumoconioses: CT and pathologic findings.  Radiology. 1995;  197 403-409
• 82 Hull M J, Abraham J L. Aluminum welding fume-induced pneumoconiosis.  Hum Pathol. 2002;  33 819-825
• 83 Sjogren B, Ulfvarson U. Respiratory symptoms and pulmonary function among welders working with aluminum, stainless steel and railroad tracks.  Scand J Work Environ Health. 1985;  11 27-32
• 84 Jederlinic P J, Abraham J L, Churg A. et al . Pulmonary fibrosis in aluminum oxide workers. Investigation of nine workers, with pathologic examination and microanalysis in three of them.  Am Rev Respir Dis. 1990;  142 1179-1184
• 85 Kraus T, Schaller K H, Angerer J. et al . Aluminosis - detection of an almost forgotten disease with HRCT.  J Occup Med Toxicol. 2006;  1 4
• 86 Zober A, Zschiesche W. Der Schweißerarbeitsplatz. In: Konietzko, Dupuis, Letzel (Hrsg). Handbuch der Arbeitsmedizin. Landsberg: ecomed Verlag 34. Erg. Lfg., IV-9.20.1 2003: 1-16
• 87 Hicks R, Lam H F, Al Shamma K J. et al . Pneumoconiotic effects of welding-fume particles from mild and stainless steel deposited in the lung of the rat.  Arch Toxicol. 1984;  55 1-10
• 88 Antonini J M, Lewis A B, Roberts J R. et al . Pulmonary effects of welding fumes: review of worker and experimental animal studies.  Am J Ind Med. 2003;  43 350-360
• 89 Worth G. Die Lungensiderose. In: Die Pneumokoniosen. Geschichte, Pathogenese, Morphologie, Klinik und Röntgenologie. Staufen Verlag 1954: 565-571
• 90 Han D, Goo J M, Im J G. et al . Thin-section CT findings of arc welders' pneumoconiosis.  Korean J Radiol. 2000;  2 79-83
• 91 Remy-Jardin M, Remy J, Gosselin B. et al . Lung parenchymal changes secondary to cigarette smoking: pathologic-CT correlations.  Radiology. 1993;  186 643-651
• 92 Doherty M J, Healy M, Richardson S G. et al . Total body iron overload in welder's siderosis.  Occup Environ Med. 2004;  61 82-85
• 93 Buerke U, Schneider J, Muller K M. et al . Schweißerlungenfibrose: Begründung für die Aufnahme als neue Berufskrankheit.  Pneumologie. 2003;  57 9-14
• 94 Rastogi S K, Gupta B N, Husain T. et al . Spirometric abnormalities among welders.  Environ Res. 1991;  56 15-24
• 95 Rösler J A, Morgenroth K, Müller K-M. et al . Lungenfibrosen nach langjähriger Einwirkung von Schweißrauchen.  Verh Dtsch Ges Arbeitsmed. 1995;  35 285-288
• 96 Verhoff M A, Muller K M. Sideroelastose der Pulmonalgefäße nach Schweißrauchexposition.  Pathologe. 2000;  21 229-233
• 97 Müller K M, Verhoff M A. Graduierung von Sideropneumokoniosen.  Pneumologie. 2000;  54 315-317
• 98 Morgenroth K, Verhagen-Schröter G. Licht- und elektronenmikroskopische Untersuchungen und energiedispersive Röntgenmikroanalyse an Biopsiematerial zur Pathogenese der Schweißerlunge.  Atemw-Lungenkrkh. 1984;  10 451-456
• 99 Cugell D W, Morgan W K, Perkins D G. et al . The respiratory effects of cobalt.  Arch Intern Med. 1990;  150 177-183
• 100 Sprince N L, Oliver L C, Eisen E A. et al . Cobalt exposure and lung disease in tungsten carbide production. A cross-sectional study of current workers.  Am Rev Respir Dis. 1988;  138 1220-1226
• 101 Kelleher P, Pacheco K, Newman L S. Inorganic dust pneumonias: the metal-related parenchymal disorders.  Environ Health Perspect. 2000;  108 Suppl 4 685-696
• 102 Richeldi L, Sorrentino R, Saltini C. HLA-DPB1 glutamate 69: a genetic marker of beryllium disease.  Science. 1993;  262 242-244
• 103 Lison D, Lauwerys R, Demedts M. et al . Experimental research into the pathogenesis of cobalt/hard metal lung disease.  Eur Respir J. 1996;  9 1024-1028
• 104 Lison D, Carbonnelle P, Mollo L. et al . Physicochemical mechanism of the interaction between cobalt metal and carbide particles to generate toxic activated oxygen species.  Chem Res Toxicol. 1995;  8 600-606
• 105 Choi J W, Lee K S, Chung M P. et al . Giant Cell Interstitial Pneumonia: High-Resolution CT and Pathologic Findings in Four Adult Patients.  Am J Roentgenol. 2005;  184 268-272
• 106 Coates Jr E O, Watson J H. Pathology of the lung in tungsten carbide workers using light and electron microscopy.  J Occup Med. 1973;  15 280-286
• 107 Forni A. Bronchoalveolar lavage in the diagnosis of hard metal disease.  Sci Total Environ. 1994;  150 69-76
• 108 Zanelli R, Barbic F, Migliori M. et al . Uncommon evolution of fibrosing alveolitis in a hard metal grinder exposed to cobalt dusts.  Sci Total Environ. 1994;  150 225-229
• 109 Cugell D W. The hard metal diseases.  Clin Chest Med. 1992;  13 269-279
• 110 Lee S M, Moon C H, Oh Y B. et al . Giant-cell interstitial pneumonia in a gas station worker.  J Korean Med Sci. 1998;  13 545-547
• 111 Rom W N, Lockey J E, Lee J S. et al . Pneumoconiosis and exposures of dental laboratory technicians.  Am J Public Health. 1984;  74 1252-1257
• 112 Selden A, Sahle W, Johansson L. et al . Three cases of dental technician’s pneumoconiosis related to cobalt- chromium-molybdenum dust exposure.  Chest. 1996;  109 837-842
• 113 Morgenroth K, Kronenberger H, Michalke G. et al . Morphology and pathogenesis of pneumoconiosis in dental technicians.  Pathol Res Pract. 1985;  179 528-536
• 114 Choudat D. Occupational lung diseases among dental technicians.  Tuber Lung Dis. 1994;  75 99-104
• 115 Kartaloglu Z, Ilvan A, Aydilek R. et al . Dental technician's pneumoconiosis: mineralogical analysis of two cases.  Yonsei Med J. 2003;  44 169-173
• 116 Lob M, Hugonnaud C. Risks of pneumoconiosis by hard metal and of berylliosis for dental technicians.  Arch Mal Prof. 199;  38 543-549
• 117 Morgenroth K, Kronenberger H, Tuengerthal H. et al . Histologische Lungenbefunde bei Pneumokoniosen von Zahntechnikern.  Prax Pneumol. 1981;  35 670-673
• 118 Mastrangelo G, Saia B, Marcer G. et al . Epidemiological study of pneumoconiosis in the Italian poly(vinyl chloride) industry.  Environ Health Perspect. 1981;  41 153-157
• 119 Morgenroth K, Kronenberger H. Lungenveränderungen durch zahnärztliche Werkstoffe.  Quintessenz Zahntech. 1983;  9 203-220
• 120 Kronenberger H, Morgenroth K, Tuengerthal S. et al . Pneumokoniosen bei einem Zahntechnikerkollektiv.  Atemw Lungenkrkh. 1980;  6 279-282
• 121 Froudarakis M E, Voloudaki A, Bouros D. et al . Pneumoconiosis among Cretan dental technicians.  Respiration. 1999;  66 338-342
• 122 Tuengerthal S, Kronenberger H, Meier-Sydrow J. et al .Radiological findings in chest X-rays examinations of dental technicians. Bochum: Proc Sixth Int Pneumoconiosis Conf 1983: 1201-1210
• 123 Yucesoy B, Luster M I. Genetic susceptibility in pneumoconiosis.  Toxicol Lett. 2007;  168 249-254
• 124 Fan X Y, Li J, Wang X R. et al . Relationship between gene polymorphism of transforming growth factor-beta and pneumoconiosis.  Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2007;  25 1-4
• 125 Horska A, Kazimirova A, Barancokova M. et al . Genetic predisposition and health effect of occupational exposure to asbestos.  Neuro Endocrinol Lett. 2006;  27 Suppl 2 100-103
• 126 Saltini C, Amicosante M, Franchi A. et al . Immunogenetic basis of environmental lung disease: lessons from the berylliosis model.  Eur Respir J. 1998;  12 1463-1475
• 127 Shih J F, Hunninghake G W, Goeken N E. et al . The relationship between HLA-A, B, DQ, and DR antigens and asbestos-induced lung disease.  Chest. 1993;  104 26-31
• 128 Koskinen H, Tiilikainen A, Nordman H. Increased prevalence of HLA-Aw19 and of the phenogroup Aw19,B18 in advanced silicosis.  Chest. 1983;  83 848-852
• 129 Gulumian M, Borm P J, Vallyathan V. et al . Mechanistically identified suitable biomarkers of exposure, effect, and susceptibility for silicosis and coal-worker's pneumoconiosis: a comprehensive review.  J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2006;  9 357-395
• 130 Berufskrankheiten-Verordnung. Bek. des Bundesministeriums für Arbeit und Soziales vom 1. September 2006 - IVa 4-45 222-4113-: Wissenschaftliche Begründung für die Berufskrankheit „Lungenfibrose durch extreme und langjährige Einwirkung von Schweißrauchen und Schweißgasen - (Siderofibrose)”.  Bundesarbeitsblatt. 10;  2006 35-49
• 131 Gaensler E A, Jederlinic P J, Churg A. Idiopathic pulmonary fibrosis in asbestos-exposed workers.  Am Rev Respir Dis. 1991;  144 689-696
• 132 Wagner T O, Haverich A, Fabel H. Lungen- und Herz-Lungen-Transplantation: Indikation, Komplikationen und Prognose.  Pneumologie. 1994;  48 110-120
• 133 Scharrer E, Bittmann I, Behr J. et al . Siderofibrose, atypische Mykobakteriose und Lungentransplantation bei einem Behälterschweißer.  Pneumologie. 2003;  57 15-18
• 134 Frost A E, Keller C A, Brown R W. et al . Giant cell interstitial pneumonitis. Disease recurrence in the transplanted lung.  Am Rev Respir Dis. 1993;  148 1401-1404

1 Die Bezeichnung richtet sich nach 2 konservierten Zysteinen, die bei CC-Chemokinen in der Sequenz direkt benachbart liegen, während bei CXC-Chemokinen noch eine Aminosäure dazwischen liegt.

2 1 Å entspricht 0,1 nm