Natalizumab in der Therapie der multiplen Sklerose

Weiterbildungsziele

Mit der Zulassung von Natalizumab als spezifischem Antikörper gegen das very late antigen (VLA)-4 hat die zweite Generation moderner Immuntherapeutika ihren Weg in die Therapie der multiplen Sklerose gefunden. Das aus der experimentellen Forschung erarbeitete pathogenetische Prinzip der Hemmung der Leukozytenextravasation zur Entzündungsbegrenzung im zentralen Nervensystem (ZNS) wurde erfolgreich in die Therapie der MS übertragen. Die vorliegenden Daten der Zulassungsstudien von über 2000 Studienpatienten-Jahren zeigen eine eindrückliche therapeutische Effektivität auf die Progression der Behinderung, aber auch auf Schubreduktion und MRT-Aktivität. Insgesamt kann eine sehr gute Praktikabilität der einmal monatlichen Kurzinfusion bei nur geringen Kurzzeitnebenwirkungen festgestellt werden, wobei das Risiko einer allergischen Reaktion und die eventuelle Bildung neutralisierender Antikörper zu beachten sind. Die unter Natalizumab in Kombination mit anderen Immuntherapeutika berichteten insgesamt drei Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie zeigen aber, dass trotz bester Vorsichtsmaßnahmen neue, hochwirksame Medikamente in der Initialphase immer einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung unterzogen werden müssen.

Nach sorgfältiger Prüfung durch die europäische Arzneimittelagentur wurde Natalizumab aufgrund des überlegenen Wirkprofiles trotz der begleitenden Risiken zur Therapie rasch progredienter MS-Verläufe ohne Vorbehandlung sowie von Patienten mit persistierender Erkrankungsaktivität unter bereits bestehender Interferon(IFN)-Therapie zugelassen. Begleitende Empfehlungen zur Umsetzung der praktischen Therapie sowie Pharmakovigilanzprogramme sollen die Anwendung des Medikamentes vereinfachen und die bestehenden Behandlungsrisiken minimieren.

Literatur

• 1 Rieckmann P. Escalating immunomodulatory therapy of multiple sclerosis: Update (September 2006).  Nervenarzt. 2006;  77 1506-1518
• 2 Noseworthy J H. Management of multiple sclerosis: current trials and future options.  Curr Opin Neurol. 2003;  16 289-297
• 3 Kieseier B C, Hartung H P. Current disease-modifying therapies in multiple sclerosis.  Semin Neurol. 2003;  23 133-146
• 4 Gold R, Hartung H P, Hohlfeld R. Monoclonal antibodies improve therapy of relapsing multiple sclerosis. Molecular basis and clinical results of anti-VLA4 (natalizumab) therapy.  Dtsch Med Wochenschr. 2006;  131 31-34
• 5 Sheremata W A, Minagar A, Alexander J S, Vollmer T. The role of alpha-4 integrin in the aetiology of multiple sclerosis: current knowledge and therapeutic implications.  CNS Drugs. 2005;  19 909-922
• 6 Baron J L, Madri J A, Ruddle N H. et al . Surface expression of alpha 4 integrin by CD4 T cells is required for their entry into brain parenchyma.  J Exp Med. 1993;  177 57-68
• 7 Selmaj K, Walczak A, Mycko M. et al . Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis with a TNF binding protein (TNFbp) correlates with down-regulation of VCAM-1/VLA-4.  Eur J Immunol. 1998;  28 2035-2044
• 8 Rice G P, Hartung H P, Calabresi P A. Anti-alpha4 integrin therapy for multiple sclerosis: mechanisms and rationale.  Neurology. 2005;  64 1336-1342
• 9 Andrian U H von, Engelhardt B. Alpha4 integrins as therapeutic targets in autoimmune disease.  N Engl J Med. 2003;  348 68-72
• 10 Yednock T A, Cannon C, Fritz L C. et al . Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against alpha 4 beta 1 integrin.  Nature. 1992;  356 63-66
• 11 Vajkoczy P, Laschinger M, Engelhardt B. Alpha4-integrin-VCAM-1 binding mediates G protein-independent capture of encephalitogenic T cell blasts to CNS white matter microvessels.  J Clin Invest. 2001;  108 557-565
• 12 Enders U, Lobb R, Pepinsky R B. et al . The role of the very late antigen-4 and its counterligand vascular cell adhesion molecule-1 in the pathogenesis of experimental autoimmune neuritis of the Lewis rat.  Brain. 1998;  121 1257-1266
• 13 Theien B E, Vanderlugt C L, Eagar T N. et al . Discordant effects of anti-VLA-4 treatment before and after onset of relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis.  J Clin Invest. 2001;  107 995-1006
• 14 Leone D R, Giza K, Gill A. et al . An assessment of the mechanistic differences between two integrin alpha 4 beta 1 inhibitors, the monoclonal antibody TA-2 and the small molecule BIO5192, in rat experimental autoimmune encephalomyelitis.  J Pharmacol Exp Ther. 2003;  305 1150-1162
• 15 Tubridy N, Behan P O, Capildeo R. et al . The effect of anti-alpha4 integrin antibody on brain lesion activity in MS. The UK Antegren Study Group.  Neurology. 1999;  53 466-472
• 16 Miller D H, Soon D, Fernando K T. et al . MRI outcomes in a placebo-controlled trial of natalizumab in relapsing MS.  Neurology. 2007;  68 1390-1401
• 17 Kumpfel T, Heydari N, Hohlfeld R. Antegren (natalizumab). A promising new approach to therapy of multiple sclerosis.  Nervenarzt. 2002;  73 552-555
• 18 Polman C H, O'Connor P W, Havrdova E. et al . A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis.  N Engl J Med. 2006;  354 899-910
• 19 Rudick R A, Stuart W H, Calabresi P A. et al . Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis.  N Engl J Med. 2006;  354 911-923
• 20 O'Connor P W, Goodman A, Willmer-Hulme A J. et al . Randomized multicenter trial of natalizumab in acute MS relapses: clinical and MRI effects.  Neurology. 2004;  62 2038-2043
• 21 Phillips J T, O'Connor P W, Havrdova E. et al . Infusion-related hypersensitivity reactions during natalizumab treatment.  Neurology. 2006;  67 1717-1718
• 22 Krumbholz M, Pellkofer H, Gold R. et al . Delayed allergic reaction to natalizumab associated with early formation of neutralizing antibodies.  Arch Neurol. 2007;  64 1331-1333
• 23 Hellwig K, Schimrigk S, Fischer M. et al . Allergic and non-allergic delayed infusion reactions during natalizumab therapy.  Arch Neurol. 2007, in press; 
• 24 Berger J R, Koralnik I J. Progressive multifocal leukoencephalopathy and natalizumab - unforeseen consequences.  N Engl J Med. 2005;  353 414-416
• 25 Ransohoff R M. Natalizumab and PML.  Nat Neurosci. 2005;  8 1275
• 26 Kleinschmidt-DeMasters B K, Tyler K L. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis.  N Engl J Med. 2005;  353 369-374
• 27 Langer-Gould A, Atlas S W, Green A J. et al . Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab.  N Engl J Med. 2005;  353 375-381
• 28 Van A G, Van R M, Sciot R. et al . Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn's disease.  N Engl J Med. 2005;  353 362-368
• 29 Bartt R E. Multiple sclerosis, natalizumab therapy, and progressive multifocal leukoencephalopathy.  Curr Opin Neurol. 2006;  19 341-349
• 30 Stuve O, Marra C M, Jerome K R. et al . Immune surveillance in multiple sclerosis patients treated with natalizumab.  Ann Neurol. 2006;  59 743-747
• 31 Stuve O, Marra C M, Bar-Or A. et al . Altered CD4+/CD8+ T-cell ratios in cerebrospinal fluid of natalizumab-treated patients with multiple sclerosis.  Arch Neurol. 2006;  63 1383-1387
• 32 Yousry T A, Major E O, Ryschkewitsch C. et al . Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy.  N Engl J Med. 2006;  354 924-933
• 33 Khalili K, White M K, Lublin F. et al . Reactivation of JC virus and development of PML in patients with multiple sclerosis.  Neurology. 2007;  68 985-990
• 34 Sheridan C. Tysabri back on market.  Nat Biotechnol. 2006;  24 874
• 35 Stangel M. Does natalizumab have a role in the treatment of relapsing multiple sclerosis?.  Nat Clin Pract Neurol. 2006;  2 476-477
• 36 Kappos L, Bates D, Hartung H P. et al . Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring.  Lancet Neurol. 2007;  6 431-441
• 37 Stuve O, Marra C M, Cravens P D. et al . Potential risk of progressive multifocal leukoencephalopathy with natalizumab therapy: possible interventions.  Arch Neurol. 2007;  64 169-176
• 38 Ransohoff R M. Natalizumab for multiple sclerosis.  N Engl J Med. 2007;  356 2622-2629
• 39 Gold R, Jawad A, Miller D H. et al . Expert opinion: Guidelines for the use of natalizumab in multiple sclerosis patients previously treated with immunomodulating therapies.  J Neuroimmunol. 2007;  187 156-158
• 40 Kappos L, Patzold U, Dommasch D. et al . Cyclosporine versus azathioprine in the long-term treatment of multiple sclerosis - results of the German multicenter study.  Ann Neurol. 1988;  23 56-63
• 41 Hartung H P, Gonsette R, Konig N. et al . Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial.  Lancet. 2002;  360 2018-2025
• 42 Carmona L, Gomez-Reino J J, Rodriguez-Valverde V. et al . Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists.  Arthritis Rheum. 2005;  52 1766-1772
• 43 Keane J, Gershon S, Wise R P. et al . Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent.  N Engl J Med. 2001;  345 1098-1104
• 44 Koralnik I J. Progressive multifocal leukoencephalopathy revisited: Has the disease outgrown its name?.  Ann Neurol. 2006;  60 162-173
• 45 Gold R, Linker R. A comprehensive risk management plan when administering natalizumab.  Europ J Hosp Pharm. 2007;  13 S12-S14
• 46 Goodin D. The return of natalizumab: weighing benefit against risk.  Lancet Neurol. 2006;  5 375-377