Getting a Grip on Signalling Pathways: A Crucial Challenge for Basic Research in Oncology

Abstract

Our insights into molecular alterations in cancer cells have led to a number of drugs targeting causal components and thus to a new era in cancer treatment. Genetic and biochemical approaches have revealed the most important genes and proteins in the transformation process and the ways in which these components interact in organised pathways. The heterogeneity of cancer and the ensuing differences in the course of the disease and drug responsiveness, are probably reflected in consistent molecular differences. The information gained from global gene expression patterns, however, is still too complex to be used routinely for diagnostic and prognostic purposes. Since the distinction between causal and correlative alterations in gene expression patterns between normal cells and tumour cells is difficult to make and the number of genes affected is very large, a delimitation of components is needed. We suggest that signalling pathways and signalling molecules, which might be indicative of end points of activated pathways, might become useful in this context. It is conceivable that a relatively small number of pathways, maybe as little as 10, are really important. The analysis of expression levels, secondary modifications or subcellular localisation of molecules like p53, Rb, Gli, beta-catenin, Erk1/2, mTOR, Smad, PI3K, caspases, HIF-1, Stat3 and Stat5 might yield information about their activation state, independently of the upstream activating event. The characteristic combination of multiple signalling end point components might then be related to disease outcome and response to therapy. This approach might short cut more extensive gene expression pattern analysis by focussing on the crucial players. It could help to optimise clinical decision-making and facilitate the choice of optimal drugs.

Zusammenfassung

Einsichten in die molekularen Veränderungen, die Krebszellen auszeichnen, haben dazu geführt, dass Wirkstoffe entwickelt werden konnten, die kausale Komponenten der Krebsentstehung als Zielstrukturen nutzen. Das hat eine neue Ära in der Krebsbekämpfung begründet. Genetische und biochemische Vorgehensweisen haben zur Identifizierung der wichtigsten Gene und Proteine geführt, die für die zelluläre Transformation verantwortlich sind und gezeigt, dass diese Komponenten miteinander interagieren und in organisierte Signaltransduktionswege eingeordnet werden können. Krebserkrankungen manifestieren sich außerordentlich heterogen und unterscheiden sich oft drastisch im Krankheitsverlauf und ihrem Ansprechen auf medikamentöse Behandlung. Diese Unterschiede lassen auf verschiedene ursächliche, molekulare Mechanismen schliessen. Molekulare Analysemethoden, besonders Informationen aus globalen Genexpressionsmustern, sind aber noch zu komplex, um sie routinemäßig für diagnostische und prognostische Zwecke einzusetzen. Die Anzahl der unterschiedlich regulierten Gene in Tumorzellen und normalen Zellen ist sehr groß, und kausative und korrelative Veränderungen in der Expression individueller Gene lassen sich nur schwer unterscheiden. Aus diesem Grund ist eine Eingrenzung der Anzahl der untersuchten Komponenten unumgänglich. Wir schlagen vor, dass Signaltransduktionswege und Signalkomponenten, die möglicherweise indikativ für aktivierte Endpunkte von Signaltransduktionswegen sind, in diesem Zusammenhang nützlich werden könnten. Wir schätzen, dass eine relativ kleine Anzahl von Signaltransduktionswegen für die zelluläre Transformation wirklich wichtig ist, und die meisten davon durch aktivierte Endpunkte ausgezeichnet sind. Die Analyse der Expressionsniveaus, der sekundären Modifikationen und der subzellulären Lokalisation von Molekülen wie p53, Rb, Gli, beta Katenin, Erk1/2, mTOR, Smad, NF‐kB, PI3K, Kaspasen, HIF-1, Stat3 und Stat5 könnte Auskunft über deren Aktivierungsstatus geben, ohne dass die auslösenden Aktivierungsmechanismen notwendigerweise bekannt sein müssen. Eine Kombination multipler aktivierter Endpunkte könnte eine individuelle Krebserkrankung möglicherweise molekular charakterisieren und mit dem Krankheitsverlauf und dem Ansprechen auf therapeutische Massnahmen korrelierbar sein. Dieses Vorgehen könnte, durch Fokussierung auf die wichtigsten Einzelkomponenten, Behandlungsentscheidungen vereinfachen und den Einsatz optimaler Wirkstoffkombinationen ermöglichen.

Key words

Signaling in cancer cells - activated signaling components - drug responsiveness - course of disease - signaling code

Schlüsselwörter

Signaltransduktion in Krebszellen - aktivierte Signalkomponenten - Ansprechen auf Wirkstoffe - Krankheitsverlauf - Signalkode

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