Gittrige Hornhautdystrophie Typ I. Klinische und molekulargenetische Untersuchung in einer großen Familie

Zusammenfassung

Hintergrund Die gittrige Hornhautdystrophie Typ I, eine der häufigeren stromalen Hornhautdystrophien, wird autosomal dominant vererbt. Kürzlich wurde das Gen für Kerato-Epithelin (ß-IG-h3) auf dem langen Arm von Chromosom 5 als Krankheitsgen für die gittrige Hornhautdystrophie Typ I bzw. drei andere ebenfalls dominant vererbte Hornhautdystrophien identifiziert.

Patienten und Methodik An 10 Familienmitgliedern aus 3 Generationen einer großen Familie mit autosomal-dominant vererbter gittriger Hornhautdystrophie wurde der anamnestische und spaltlampenmikroskopische Status erhoben. Eine Mutationsanalyse im ß-IG-h3-Gen wurde auf mRNA-Ebene mittels RT-PCR und Sequenzierung durchgeführt; die Kosegregation einer nachgewiesenen Veränderung mit der Erkrankung wurde überprüft.

Ergebnisse Es konnte ein Einzelbasenaustausch betreffend das Nucleotid 417 in Exon 4 des Gens (417C⇐T) in heterozygoter Form nachgewiesen werden, der in der abgeleiteten Aminosäuresequenz den Austausch von Arginin-124 zu Cystein nach sich ziehen soll. Die Untersuchung von insgesamt 10 Familienmitgliedern zeigte eine perfekte Kosegregation der Mutation mit dem Auftreten einer gittrigen Hornhautdystrophie Typ I. Die Untersuchung ermöglichte den Ausschluß dieser Mutation bei einem anamnestisch fraglich betroffenen Familienmitglied der jüngsten Generation.

Schlußfolgerungen Ein autosomal-dominanter Erbgang mit kompletter Penetranz konnte in der untersuchten Familie eindeutig bestätigt werden. Die Mutation 417C⇐T wurde bereits in einer Familie von unterschiedlicher geographischer Herkunft nachgewiesen; diese Ergebnisse deuten auf einen Mutations-„Hot-Spot” an Position 417 hin. Die Untersuchung lieferte keinen Hinweis auf genetische Heterogenität der gittrigen Hornhautdystrophie Typ I. Hieraus könnte sich eine Einsatzmöglichkeit molekulargenetischer Methoden (verbunden mit einer humangenetischen Beratung) als Routinediagnostik ergeben, da eine histologische Diagnosesicherung erst nach in fortgeschrittenem Krankheitsstadium indizierter Keratoplastik möglich ist. Ein einheitlicher Pathomechanismus der gittrigen Hornhautdystrophie Typ I böte auch Möglichkeiten für eine gezielte Entwicklung neuer Therapiekonzepte; wegen der guten Erreichbarkeit des Krankheitsortes könnten gerade bei Hornhautdystrophien z.B. Chancen für gentherapeutische Ansätze bestehen.

Summary

Background Lattice corneal dystrophy type I is one of the frequent forms of stromal dystrophies following autosomal dominant inheritance. The ß-IG-h3 gene encoding keratoepithelin on the long arm of chromosome 5 has recently been described as disease gene for lattice corneal dystrophy type I as well as for three other corneal dystrophies with autosomal dominant pattern of inheritance.

Patients and methods Ten family members in three generations of a large family with autosomal dominant lattice corneal dystrophy were analyzed clinically by slit-lamp biomicroscopy. Mutation analysis in the ß-IG-h3 gene was carried out at the mRNA level by RT-PCR and cDNA sequencing.

Results A heterozygous single-base substitution (417C⇐T) in exon 4 of the ß-IG-h3 gene was detected predicting the replacement of arginine-124 by cysteine. Analysis of 10 family members showed perfect cosegregation of the mutation and lattice corneal dystrophy type I. The investigation excluded this mutation in one family member previously classified as potentially affected.

Conclusions The investigation confirmed autosomal dominant inheritance with complete penetrance in the family described. The mutation 417C⇐T has already been found earlier in another family of different geographic origin. These results suggest a mutation hot spot at position 417. In addition, no evidence of genetic heterogeneity of lattice corneal dystrophy type I was detected. Molecular genetic analysis (in conjunction with genetic counselling) therefore may be useful in routine diagnostics as the confirmation of the diagnosis by histological examination is possible only after keratoplasty. The common pathomechanism in lattice corneal dystrophy type I may facilitate development of new therapeutic concepts; the easy accessibility of the target organ may provide new possibilities e.g. for gene therapy.

Gittrige Hornhautdystrophie - Histologie - Humangenetik - ß-IG-h3-Gen - Mutationsanalyse

lattice corneal dystrophy - histology - human genetics - ß-IG-h3 gene - mutation