Zoledronsäure bei persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark bei Mammakarzinom

Zusammenfassung

Hintergrund und Fragestellung: Vor kurzem wurde die prognostische Bedeutung isolierter Tumorzellen (ITZ) im Knochenmark von Patientinnen mit Mammakarzinom sowohl zum Zeitpunkt der Primärdiagnose, als auch während der rezidivfreien Nachsorge mit höchster Evidenz (LOE I) nachgewiesen. Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der Effektivität von Zoledronsäure zur Elimination von ITZ im Knochenmark bei Patientinnen mit Mammakarzinom nach Abschluss der Primärtherapie.

Patienten und Methodik: In dieser nicht-randomisierten Phase-II-Studie wurden 31 Patientinnen mit persistierenden ITZ im Knochenmark über eine Therapiedauer von 6 Monaten mit Zoledronsäure behandelt (4 mg alle 4 Wochen, Initialdosis 8 mg). Alle Patientinnen hatten zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses die operative Therapie sowie die adjuvante Chemotherapie, falls indiziert, seit mindestens 6 Monaten abgeschlossen. Nach 7,9 Monaten (STD 0,89) erfolgte eine erneute Untersuchung des Knochenmarks. ITZ wurden anhand immunzytochemischer Färbung mit dem monoklonalen Pan-Zytokeratin-Antikörpers A45-B/B3 nach der APAAP-Technik nachgewiesen. Die Patientinnen wurden über einen medianen Zeitraum von 39 Monaten nach der ersten Aspiration prospektiv beobachtet.

Ergebnisse: Während zum Zeitpunkt der ersten Knochenmarkaspiration bei allen 31 Patientinnen ITZ nachgewiesen wurden, waren 27 Patientinnen (87 %) nach sechsmonatiger Zoledronsäuretherapie tumorzellfrei. Diese Reduktion der ITZ-Anzahl zwischen der ersten und zweiten Aspiration war statistisch signifikant (p < 0,0001). Von 12 Patientinnen, bei denen nach der Behandlung keine ITZ im Knochenmark nachgewiesen wurden und bei denen weitere Aspirationen vorgenommen wurden, wiesen 10 Patientinnen nach einem Median von 19 Monaten (Spanne 4,7 - 38,7 Monate) nach der Behandlung weiterhin einen negativen Knochenmarkstatus auf. Die Behandlung mit Zoledronsäure wurde gut vertragen. Häufigste Nebenwirkung waren leichte Knochenschmerzen, die bei 45 % der Patientinnen (n = 14) auftraten.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse weisen auf eine potenzielle antineoplastische Wirkung der vom Zellzyklus unabhängigen Substanz Zoledronsäure auf persistierende ITZ im Ruhezustand hin. Damit bilden diese Daten die Grundlage für weitere prospektiv randomisierte Studien, die die therapeutische Effektivität von Zoledronat in sekundär adjuvanten Therapieansätzen untersuchen. Der Einsatz von ITZ im Knochenmark ist dabei ein wertvoller Marker zur Selektion von Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko sowie zur frühzeitigen Abschätzung des Therapieerfolgs.

Summary

Background and objectives: Recently the highest level of evidence indicated the prognostic value of isolated tumor cells (ITC) in bone marrow of patients with breast cancer, both at primary diagnosis and during recurrence-free follow-up. The aim of the present study was to investigate the therapeutic efficacy of zoledronate in reducing persistence of ITC in the bone marrow of patients with breast cancer after they had completed primary therapy.

Patients and methods: In a non-randomized phase II pilot study, 4 mg of zoledronate were administered once every four weeks for six months, after a initial loading dose of 8 mg, to 31 patients with persisting ITC in bone marrow. All patients had completed surgery and adjuvant chemotherapy, if indicated, at least 6 months previously. The bone marrow was re-examined after 7.9 months (std 0,89). ITC were detected by immunocytochemical staining, using the monoclonal pan-cytokeratin antibody A45-B/B3 and the APAAP technique. Patients were followed-up prospectively for a median of 39 months after the first aspiration.

Results: ITC were detected in all 31 patients at the time of first bone marrow aspiration, but 27 of them (87 %) were free of ITC 6 months after the end of zoledronate therapy. The reduction in cell numbers between first and second aspiration were statistically significance (P < 0,0001). Ten of 12 patients without detection of ITC in bone marrow after treatment and who had undergone additional aspirations, still had no ITC a median time of 19 months (range 4.7 - 38.7 months) after the end of treatment. Zoledronate treatment was well tolerated, bone pain having been the most common side effect in 45 % of patients (n = 14).

Conclusion: These results indicate a potential antineoplastic effect of zoledronate, a cell-cycle independent drug, on persisting ITC in a dormant state. Our data provide the basis for investigating the efficacy of zoledronate on ITC in treating primary breast cancer in prospectively randomized trials. ITC in bone marrow represents a useful marker in selecting patients at risk for recurrence and for monitoring therapeutic efficacy.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - rezidivfreie Nachsorge - isolierte Tumorzellen - Minimale Residuen - Zoledronsäure - Knochenmark

Key words

breast cancer - recurrence-free follow-up - isolated tumor cells - minimal residual disease - zoledronate treatment - bone marrow

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