Leichter Einstieg in die Insulintherapie mit Levemir® (Insulindetemir) - Effektive HBA_1c-Senkung mit Gewichtsvorteil

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Dass Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 2 bei Beginn einer Insulintherapie deutlich an Gewicht zulegen, ist eine häufige Beobachtung. Bei einer Einstellung auf Insulin erhöhte sich das Körpergewicht in der UKPDS um bis zu 5 kg innerhalb eines Jahres [1], [2]. Auch bei Typ-1-Diabetes wurden erhebliche Zunahmen des BMI in der DCCT/EDIC-Studie beobachtet [3].

Für den Einstieg in die Insulintherapie kann dies eine enorme Hürde sein. Dass die Entwicklung des Körpergewichts nicht zwangsläufig so verlaufen muss, zeigt Insulindetemir. Bei einem Roundtable-Gespräch [4] anlässlich der Tagung der American Diabetes Association (ADA) in Chicago wurde gezeigt, dass der deutliche Gewichtszuwachs unter Insulin nicht mehr als unvermeidbar angesehen werden muss.

Wie Prof. Kevin Dean Niswender vom Vanderbilt University Medical Center in Tennessee, USA, ausführte, kann es bei einer ungezielten Therapie des Diabetes mellitus zu einem Wechsel von Kontrolle und Rückfall kommen. Die Therapie selbst treibt dann das Gewicht in die Höhe mit Nachteilen für die Blutzuckerkontrolle, sodass sich die Insulinresistenz weiter verstärkt. In der Konsequenz bedeutet dies oft eine weitere Erhöhung der Insulindosis, um den Erfordernissen gerecht zu werden.

Dies kann nicht nur die Akzeptanz einer Insulintherapie seitens der Patienten sehr negativ beeinflussen. Weitere Folgen können sein: Insulin ist nicht länger in der Lage, die endotheliale Funktion ausreichend zu regulieren, Entzündungsprozesse nehmen zu und es entsteht eine charakteristische diabetische Dyslipidämie. Unter dem Strich resultiert, so Niswender, ein verhängnisvoller Mix aus Adipositas, hohen Blutzuckerwerten, hohem Blutdruck und hohen Fettwerten, was man auch als metabolisches Syndrom bezeichnet. Dieses birgt ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Es ist mittlerweile bekannt, dass es ein "metabolisches Gedächtnis" gibt, das heißt, dass eine sehr frühe und sehr intensive Kontrolle des Diabetes die Rate an mikrovaskulären Folgeschäden verhindern kann. Die Insulintherapie sollte deshalb so früh wie möglich begonnen werden.

Mit höherem Gewicht - höheres kardiovaskuläres Risiko?

"Ich kann mir keinen besseren Weg vorstellen, einen Herzinfarkt zu provozieren, als möglichst viel an Gewicht zuzulegen", betonte Niswender.

Was ist der Grund für die oft beobachtete Gewichtszunahme unter einer Insulintherapie? Diese Frage konnte bis heute nicht eindeutig geklärt werden. Etwa 50 % des Anstiegs seien durch die quantitative Glukoseausscheidung vor Beginn der Insulintherapie erklärbar, so Niswender. Bei einem unkontrollierten Diabetes sind die Nieren nicht in der Lage, die Glukoselast zu bewältigen. Folglich werden größere Mengen an Glukose und damit auch Kalorien an den Urin abgegeben, erklärte Niswender. Stoppt man diesen Prozess durch eine Insulintherapie, die dazu führt, dass kein Zucker und weniger Flüssigkeit ausgeschieden werden, erhöht sich entsprechend das Gewicht. Das Problem des Gewichtsanstiegs ist möglicherweise auch eine Folge des "defensive eating". Manche Patienten haben Angst vor Hypoglykämien und versuchen, sich mit kleinen Snacks zwischendurch davor zu schützen. Dass die Insulintherapie üblicherweise die Gewichtslage der Patienten verschlechtert, hängt vermutlich auch mit einer nicht physiologischen Verteilung eines peripher zugeführten Insulins im Gewebe zusammen. Es gibt Hinweise darauf, dass die Konzentrationen in der Peripherie eher zu hoch, in der Leber und im ZNS hingegen eher zu gering sind. Im Gegensatz dazu zeigt das moderne Insulindetemir eine vermehrte Anreicherung in Leber und ZNS, was eine Ursache z. B. für einen geringeren Appetit darstellen könnte.

Insulindetemir - deutlich anders

Studien mit dem modernen lang wirksamen Insulindetemir (Levemir®) zeigen, dass sich dieses bei gleich guter Blutzuckerkontrolle wie unter NPH-Insulin in Bezug auf den Gewichtszuwachs deutlich anders verhält. Eine Übersichtsarbeit [5] macht anhand von acht Studien mit Insulindetemir bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes in einem Basis-Bolus-Regime deutlich, dass es unter Insulindetemir im Vergleich zu NPH-Insulin zu einer signifikant geringeren Gewichtszunahme kommt, in allen einbezogenen Studien bei vergleichbar guter Blutzuckerkontrolle. Die Daten von Insulindetemir belegen, dass der Gewichtsanstieg unter Insulintherapie keineswegs unausweichlich erfolgen muss. De Leeuw et al. [6] konnten bei Typ-1-Diabetes belegen, dass es sich bei diesen Unterschieden zu NPH-Insulin nicht um einen kurzfristigen Effekt handelt. Neue Daten belegen den längerfristigen Gewichtsvorteil von Insulindetemir bei Typ-1-Diabetes: Eine multizentrisch randomisiert und offen geführte Zweijahresstudie [7] verglich die Langzeit-Wirksamkeit und -Sicherheit von Levemir® mit NPH-Insulin im Rahmen einer Basis-Bolus-Therapie an 497 erwachsenen Patienten mit Typ-1-Diabetes. Von der Wirkung auf das Gewicht scheinen einige Patienten in besonderer Weise zu profitieren. Hermansen et al. [8] untersuchten die relativen therapiebedingten Gewichtsveränderungen bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes bei Gabe von NPH-Insulin oder Insulindetemir. Patienten mit einem höheren Body-Mass-Index zeigten unter Insulindetemir in der Regel eine geringere Gewichtszunahme im Vergleich zu NPH-Insulin, hob Niswender auf dem Roundtable-Gespräch hervor.

Eine 52-wöchige, offene randomisierte Studie mit 582 Patienten untersuchte die Blutzuckereinstellung und Gewichtsentwicklung von insulinnaiven Patienten, die entweder auf Insulindetemir oder Insulinglargin eingestellt wurden. Beide Insuline zeigen eine vergleichbare und effektive Blutzucker-Einstellung (HBA_1c), jedoch bestand ein signifikanter Gewichtsvorteil von Insulindetemir gegenüber Insulinglargin [9].

Foto: ABDA

Gewichtsverhalten spiegelt sich in der täglichen Praxis wider

Die im vorhergehenden Abschnitt vorgestellten Daten entstammen randomisierten klinischen Studien. PREDICTIVE^TM (Predictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and Control to Target: an International Variability Evaluation) hingegen spiegelt die Anwendung in der täglichen klinischen Praxis wider. Auch diese Praxisbeobachtung bestätigt den Gewichtsunterschied insbesondere bei Patienten mit höherem BMI (Abb. [1]).

Abb. 1 PREDICTIVE^TM: Gewichtsverhalten unter Insulindetemir bei insulinnaiven Patienten

In einer Subgruppenanalyse waren über 2 300 mit oralen Antidiabetika behandelte, aber bis dato insulinnaive Patienten mit einem Typ-2-Diabetes eingeschlossen [9]. Innerhalb einer im Durchschnitt dreimonatigen Behandlung mit Insulindetemir verbesserten die Patienten ihren HBA_1c-Wert um durchschnittlich 1,3 % (von 8,9 % auf 7,6 %). Im Schnitt verloren sie dabei 0,7 kg Gewicht. Hypoglykämische Ereignisse insgesamt verringerten sich von 1,4 pro Patient und Jahr auf 1,2. Nächtliche Ereignisse verringerten sich von 0,4 auf 0,3. Zum Ende dieser Untersuchung nach drei Monaten injizierten 82 % der Patienten Insulindetemir nur einmal täglich.

Insulindetemir zeichnet sich durch einen neuartigen Verzögerungsmechanismus mit erhöhter Hexamerstabilität, Dihexamerbildung und Bindung an das körpereigene Albumin aus. Die über 12 000 in der europäischen Kohorte von PREDICTIVE^TM eingeschlossenen Patienten mit Typ-2-Diabetes erreichten unter Insulindetemir relativ zur Vortherapie verbesserte Werte beim HBA_1c und beim Nüchternblutzucker. Sie erlitten weniger nächtliche Hypoglykämien und verloren im Durchschnitt leicht an Gewicht [10], [11].

Redaktion: Martin Bischoff

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung von Novo Nordisk Pharma GmbH, Mainz

Literatur

• 01 United Kingdom Prospective Diabetes Study Group.  The Lancet. 1998;  352 837-853
• 02 United Kingdom Prospective Diabetes Study Group.  BMJ. 1995;  310 83-88
• 03 DCCT/EDIC Study Research Group.  New Engl J Med. 2005;  353 2643-2653
• 04 Round-Table-Gespräch "Obesity and Diabetes. The way forward", veranstaltet von Novo Nordisk anlässlich der 67. Scientific Sessions der American Diabetes Association (ADA) am 24. Juni 2007 in Chicago, Illinois. 
• 05 Fritsche A . et al . Int J Obes. 2004;  28 (Suppl 2) 41-46
• 06 De Leeuw I . et al . Diabetes Obes Metab. 2005;  7 73-82
• 07 Bartley et al. Diabetologia 2007; 50 (Suppl 1): 597 (0222). 
• 08 Hermansen K . et al . Diabetes Care. 2006;  29 1269-1274
• 09 Rosenstock J . et al . Diabetologia. 2008;  51 408-416
• 10 Dornhorst A . et al . Diab Med. 2006;  23 (Suppl 4) 136
• 11 Dornhorst A . et al . Int J Clin Pract. 2007;  61 523-528