Neue therapeutische Option in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie durch Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase

Trotz der jüngsten Fortschritte in der Behandlung des Lungenhochdrucks bleibt die Prognose der betroffenen Patienten schlecht. Es besteht ein Bedarf an Behandlungen mit neuen Wirkmechanismen. Stickstoffmonoxid (NO) ist ein endogener Vasodilatator, dessen Konzentration über die Lunge reguliert wird, um sicherzustellen, dass gut ventilierte Regionen bevorzugt perfundiert werden ([Abb. 1]). Wirkstoffe, die synergetisch zu endogenem NO wirken, würden demzufolge die pulmonale Vasodilatation unter Aufrechterhaltung eines optimalen Gasaustausches fördern.

Abb. 1 Pathomechanismen der PAH. Signaltransduktionswege bei PAH und therapeutische Targets. EC: Endothelzelle; PVSMC: glattmuskuläre Gefäßmuskelzelle; (c)GMP: (zyklisches) Guanosin-Monophosphat; eNOS: endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase; PDE5: cGMP-spezifische Phosphodiesterase Typ 5; sGC: lösliche Guanylylzyklase (verändert nach [1]).

Riociguat ist ein oraler Stimulator der als NO-Rezeptor wirkenden löslichen Guanylatzyklase. Es wirkt synergistisch zu NO und zeigte in präklinischen Studien gefäßerweiternde und Anti-Remodelling-Eigenschaften. Riociguat hat bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Lungenhochdruck ein günstiges Sicherheitsprofil. Pharmakokinetische Analysen ergaben erhebliche interindividuelle Schwankungen, sodass wahrscheinlich eine individuelle Dosistitration erforderlich sein wird.

In einer Proof-Of-Concept-Studie verbesserte Riociguat bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) oder chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) die kardiopulmonale Hämodynamik im Vergleich zum Ausgangswert ([Abb. 2]). Es verursachte auch eine systemische Vasodilatation, die zwar gut toleriert wurde, aber in zukünftigen Studien beobachtet werden sollte. Die Riociguat-Dosis sollte so titriert werden, dass die pulmonale Vasodilatation gefördert wird und die systemischen Wirkungen kontrolliert bleiben. Die Dosistitration wurde in einer Studie der Phase II bei Patienten mit PAH oder CTEPH untersucht. Die vorläufigen Ergebnisse der Studie rechtfertigen die Durchführung von Phase-III-Studien.

Abb. 2 Der sGS-Stimulator Riociguat führt im Vergleich zu inhalativem NO zu einer klinisch relevanten Steigerung des Herzleistungsindex bei PH-Patienten (nach [2]).

Literatur

• 1 Olsson K M, Hoeper M M. Novel approaches to the pharmacotherapy of pulmonary arterial hypertension.  Drug Discovery Today. 2009;  14 284-290
• 2 Grimminger F, Weimann G, Frey R. et al . First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension.  Eur Respir J. 2009;  33 785-792