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DOI: 10.1055/s-0031-1296895
Bioequivalence Study of Fluoxetine Hydrochloride in Healthy Volunteers
Publication History
Publication Date:
23 December 2011 (online)
Summary
Fluoxetine hydrochloride (CAS 59333-67-4) is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) widely used as antidepressant drug.
The aim of the present trial was to assess the bioequivalence of a new formulation of the drug (test formulation) as compared to a reference product from the Swiss market. Both drugs were available as 20 mg dispersible tablets.
The trial was performed according to a two-period, two-sequence, balanced, randomised, single-dose design with a wash-out phase of at least 56 days. The two formulations were tested in 30 male healthy volunteers. A specific highly sensitive bioassay in tandem mass spectrometry allowed to set the limit of quantification to 100 pg/ml for fluoxetine and norfluoxetine.
Average tmax was 5.4 h for fluoxetine and 71–80 h for norfluoxetine. The peak concentration was on average 14 ng/ml for fluoxetine and 10.5 ng/ml for norfluoxetine. Half-life was on average 48–50 h for fluoxetine and 130–138 h for norfluoxetine. AUC∞ for fluoxetine and norfluoxetine were on average 790 and 2800 ng · ml−1 · h, respectively. All these figures demonstrate that plasma concentration-time profiles of fluoxetine and norfluoxetine are quite different.
Applied statistical tests, suggested by operating guidelines, demonstrated bioequivalence of the test formulation and the reference formulation. The conclusion on bioequivalence was based on both fluoxetine and norfluoxetine results.
90 % confidence Intervals for Cmax, AUCt and AUC∞ (fluoxetine and norfluoxetine) were within the acceptance range (0.80–1.25) and tmax, processed with a non-parametric test, did not show any statistically significant difference between test and reference formulation
Safety and tolerability proved to be similarly good with both test and reference formulation.
In conclusion, the present trial has demonstrated bioequivalence of the test and the reference formulation, both consisting of fluoxetine hydrochloride dispersible tablets.
Zusammenfassung
Bioäquivalenzstudie mit Fluoxetin-Hydrochlorid an gesunden Probanden
Fluoxetin-Hydrochlorid (CAS 59333-67-4) gehört zur Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und wird in vielen Ländern zur Behandlung der Depression eingesetzt.
Das Ziel der vorliegenden Studie war, Bioäquivalenz zwischen einer neuen Formulierung (Testformulierung) und einer auf dem Schweizer Markt erhältlichen Referenzformulierung zu zeigen. Beide Formulierungen lagen als schnell-lösliche Tabletten in einer Dosierung von 20 mg vor.
Die Studie wurde mit einem balancierten und randomisierten Zwei-Perioden-, Zwei-Sequenz-Einzeldosis-Studiendesign und einer Auswaschphase von mindestens 56 Tagen durchgeführt. Die beiden Formulierungen wurden an 30 männlichen, gesunden, freiwilligen Probanden getestet. Ein spezifisches hoch-sensitives Bioassay mit Tandem-Massenspektrometrie erlaubte es, den unteren Grenzwert der Meβmethode für Fluoxetin und Norfluoxetin bei 100 pg/ml anzusetzen.
Die tmax betrug etwa 5,4 h für Fluoxe-tin und 71–80 h für Norfluoxetin. Die Spitzenkonzentration lag bei etwa 14 ng/ ml für Fluoxetin und 10,5 ng/ml für Norfluoxetin. Die Halbwertszeit war etwa 48–50 h für Fluoxetin und 130–138 h für Norfluoxetin. AUC∞ für Fluoxetin und Norfluoxetin waren etwa 790 bzw. 2800 ng · ml−1 · h. Alle diese Ergebnisse verdeutlichen, daß die Plasma-Konzentration/ Zeit-Profile für Fluoxetin und Norfluoxetin unterschiedlich sind.
Die Durchführung der statistischen Tests gemäß den Richtlinien ergab Bio-äquivalenz zwischen Test- und Referenzformulierung. Die Schlußfolgerung der Bioequivalenz beruht auf der Evaluation von Fluoxetin- und Norfluoxetin-Resultaten.
Die 90%-Konfidenzintervalle für Cm ax , AUCt und AUC∞ (Fluoxetin und Norfluoxetin) lagen alle innerhalb der geforderten Grenzen (0,8-1,25); tmax, berechnet mit einem nicht-parametrischen Test, zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Test- und Referenzformulierung.
Sicherheit und Verträglichkeit waren für die Test- und die Referenzformulierung gleich.
Zusammenfassend hat die durchgeführte Studie Bioäquivalenz zwischen der neuen Test- und der Referenzformulierung in Form von schnell-löslichen Fluoxetin-Hydrochlorid Tabletten gezeigt.