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DOI: 10.1055/s-0031-1296959
Comparison of the Relaxant Effects of a New Oxime-nitrate Derived from Isosorbide-5-mononitrate and the Parent Drug
Publication History
Publication Date:
25 December 2011 (online)
Summary
The transformation of isosorbide-5-mononitrate (CAS 16051-77-7, IS-5-MN) to the corresponding keto derivative and Its ketoxlme (oxlme-nltrate derivative of Isosorblde) Is described. The effects of IS-5-MN and the new oxlme-nitrate (ON) on the endothelial and smooth muscle cells of Isolated rings of the rat superior mesenteric artery were examined. After contraction Induced by phenylephrine, IS-5-MN (10−8–10−4 mol/1) caused a concentration-dependent relaxation. Removal of the vascular endothelium strongly potentiated this effect. On the other hand, the new ON (10−8–10−4 mol/1) was a more potent relaxant than the parent drug, but Its effect was not dependent on the vascular endothelium. The Inhibitory effect of the artery without endothelium to the new ON was more pronounced than that to IS-5-MN. The mechanism of the relaxant effect of the new compound consisted In the liberation of nitrlc-oxlde (NO) which activated guanylate cyclase (GC), upon which accumulation of cyclic guanoslne monophosphate (cGMP) occurred, which was the second messenger leading to relaxation. Tolerance to the frequent applications of the new compound was not observed, moreover a slight increase of the effect was detected in comparison with IS-5-MN for which tolerance was observed to a great extent. Clinically, the new ON could be favorable in all types of angina in comparison with the classical IS-5-MN.
Zusammenfassung
Vergleich der Relaxanswirkungen des neuen von Isosorbid-5-Mononitrat abgeleiteten Oxim- Nitrats mit der Ausgangsverbindung
Beschrieben wird die Umwandlung von Isosorbid-5-mononitrat (CAS 16051-77-7, IS-5-MN) in das entsprechende Keto-Derivat und sein Ketoxim (Oxim-Nitrat-Derivat von Isosorbid). Die Wirkungen von IS-5-MN sowie des neuen Oxim-Nitrates (ON) auf die endothelialen und glatten Muskelzellen von isolierten Ringen der oberen mesenterialen Arterie der Ratte wurden geprüft. Nach der durch Phenylephrin induzierten Kontraktion verursachte IS-5-MN (10−8–10−4 mol/1) eine konzentrationsabhängige Relaxation. Die Beseitigung des vaskulären Endotheliums steigerte diese Wirkung deutlich. Andererseits erwies sich das neue ON (10−8–10−4 mol/l) als stärkeres Relaxans als die Ausgangsverbindung. Seine Wirkung hing jedoch nicht vom vaskulären Endothelium ab. Die Relaxanswirkung, die ON auf die Arterie ohne Endothelium zeigte, war im Vergleich zur entsprechenden Wirkung von IS-5-MN stärker ausgeprägt. Der Mechanismus der Relaxanswirkung der neuen Verbindung bestand in der Freisetzung von Stickstoff-Oxyd (NO), was Guanylatcy-clase (GC) aktivierte, worauf es zur Anreicherung von zyklischem Guanosin-Mono-phosphat kam, das wiederum die Relaxation auslöste. Häufige Anwendung der neuen Verbindung führte nicht zu einer Toleranzentwicklung, sondern erhöhte leicht den Ralaxationseffekt im Vergleich zu IS-5-MN, das eine deutliche Toleranzentwicklung verursachte. Klinisch könnte das neue ON im Vergleich zum klassischen IS-5-MN bei allen Typen von Angina geeigneter sein.