Bioavailability Study of Drotaverine from Capsule and Tablet Preparations in Healthy Volunteers

Summary

The bioavailability of drotaverine (CAS 14009-24-6) was investigated after oral administration of a drotaverine capsule preparation (20 mg Droxa® mite) and compared to that of a reference tablet preparation. The preparations were investigated in 23 healthy volunteers, aged between 20 and 27 years, according to a randomised two-way, cross-over design in the fasted state. Blood samples for determination of drotaverine plasma concentrations were collected at pre-defined time points up to 30 h following drug administration. A washout period of two weeks separated both treatment periods. Drotaverine plasma concentrations were determined by means of a validated HPLC method (UV detector, imipramine HCl salt as an internal standard). The limit of detection was 6 ng/ml.

Values of 1593.92 ± 949.70 ng · h/1 (95 % confidence interval (CI): 1183.20-2004.60) for the test and 1705.48 ± 737.78 ng · h/1 (95 % CI: 1386.40-2024.50) for the reference preparation AUC(0-∞)demonstrate a nearly identical extent of drug absorption. Maximum concentrations - C_max of 121.89 ± 37.03 ng/ml (95 % CI: 104.05-139.80) and 121.85 ± 37.97 ng/ml (95 % CI: 107.09-135.74) and time to reach maximum plasma concentration of 1.29 ± 0.42 h (95% CI: 1.11-1.48) and 1.14 ± 0.34 h (95 % CI: 0.99-1.29) achieved for the test and reference preparations did not differ significantly. The relative bioavailability (AUC(_0–∞) ratio test/reference) and C_max ratio test/reference were 103.15 % (90% CI: 81.68-124.60) and 103.74 % (90 % CI: 94.10-113.38), respectively. AUC was calculated using two different methods. There were no significant differences between the obtained values. Since the 90 % CI for both, AUC and C_max ratios were within the 80-125 % interval proposed by the European Agency for the Evalution of Medicinal Products (CPMP) and the Food and Drug Administration, it is concluded that the new drotaverine capsule formulation is therapeutically equivalent to the conventional formulation for both, the extent and the rate of absorption after single dose administration in healthy volunteers.

Zusammenfassung

Bioverfügbarkeitsstudie von Drotaverin als Tabletten- bzw. Kapselpräparat an gesunden Probanden

Die Bioverfügbarkeit von Drotaverin (CAS 14009-24-6) wurde nach oraler Applikation von Drotaverin-Kapseln geprüft (20 mg Droxa® mite) und mit der Bioverfügbarkeit aus einer Tablettenzubereitung verglichen. Die Präparate wurden an 23 gesunden Probanden im Alter zwischen 20 und 27 Jahren in einer randomi-sierten Cross-over-Studie untersucht. Blutproben für die Bestimmung der Dro-taverin-Plasmakomzentration wurden in definierten Zeitintervallen bis 30 h nach der Applikation gesammelt. Ein Auswaschzeitraum von zwei Wochen trennte die beiden Therapieabschnitte voneinander. Zur Bestimmung der Drotaverin-Plasmakonzentration wurde eine validierte HPLC-Methode (UV-Detektor, Imipramin HCl als interner Standard) verwendet. Die Bestimmungsgrenze lag bei 6 ng/ml.

Werte von 1593,92 ± 949,70 ng · h/I (95 % Vertrauensintervall (CI): 1183,20-2004,60) für den Test und 1705,48 ± 737,78 ng · h/I (95 % CI: 1386,40-2024,50) für das Refferenzpräparat AUC_(0-∞) zeigten eine nahezu identisches Absorptionsverhalten. Die maximale Plasmakonzentration C_max von 121,89 ± 37,03 ng/ml (95 % CI: 104,05-139,80) bzw. 121,85 ± 37,97 ng/ml (95 % CI: 107,09-135,74) sowie die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration T_max of 1,29 ± 0,42 h (95 % CI: 1,11-1,48) bzw. 1,14 ± 0,34 h (95 % CI: 0,99-1,29) für das Test- bzw. Referenzpräparat zeigten keine signifikanten Unterschiede. Die relative Bioverfügbarkeit (AUC_(0-∞) Test/Referenz) und C_max Test/Referenz betrugen 103,15 % (90 % CI: 81,68-124,60) bzw. 103,74 % (90 % CI: 94,10-113,38). Die AUC wurde nach zwei verschiedenen Methoden errechnet. Da das 90 % Vertrauensintervall sowohl für die AUC als auch C_max innerhalb des von the European Agency for the Evalution of Medicinal Products (CPMP) und der Food and Drug Administration vorgeschlagenen Bereichs von 80 bis 125 % liegt, kann gefolgert werden, daß die neue Drotaverin-Kapselzubereitung bei Einzeldosierung an gesunden Probanden mit der konventionellen Zubereitung hinsichtlich Ausmaß und Geschwindigkeit der Absorption äquivalent ist.

Key words

CAS 14009-24-6 - Drotaverine, bioavailability, bioequivalence, clinical pharmacokinetics - Droxa® mite, bioavailability, bioequivalence, clinical pharmacokinetics