Clinical, Double-blind, Placebo-controlled Study Investigating the Combination of Acetylsalicylic Acid and Pseudoephedrine for the Symptomatic Treatment of Nasal Congestion Associated with Common Cold

Summary

It was the aim of this clinical study to demonstrate the efficacy of 1000 mg acetylsalicylic acid (ASA, CAS 50-78-2) in combination with 60 mg pseudoephedrine (PSE, CAS 90-82-4), compared with placebo, in the symptomatic treatment of nasal congestion associated with the common cold. A further aim was to demonstrate the efficacy of 500 mg ASA + 30 mg PSE and of 1000 mg paracetamol (CAS 103-90-2) + 60 mg PSE (active control) in the symptomatic treatment of nasal congestion. The study was designed as a randomized, two-center, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, parallel-group, single-dose efficacy and safety trial over 6 h and was carried out in the USA. In total, at two centers, 643 patients who had a history and diagnosis of acute upper respiratory tract infection (URTI), were included; they showed symptoms such as nasal congestion, scratchy/sore throat, headache, generalized muscle ache, earache, runny nose, fever, sneezing etc. The investigational drugs ASA and PSE were both provided as granules in sachets and the granules were dissolved in water before administration; the combined preparation of paracetamol + PSE was administered as commercially available tablets encapsulated for blinding. For all preparations, matching placebos were provided. The primary efficacy variable was the area under the curve for differences from baseline on a nasal congestion scale in the first 2 h after treatment.

To be eligible for the study, otherwise healthy volunteers were to present with nasal stuffiness of recent onset that reached a score of at least 6 on the 11-point scale for nasal congestion (0 = not stuffy, 10 = very stuffy). The primary analysis of the primary efficacy variable was calculated by analysis of variance including treatment group, severity (moderate/severe) and center as main strata. The analysis was performed using the intent-to-treat population.

All active treatments proved to be statistically significantly superior to placebo with regard to the primary efficacy variable. Significant superiority of active treatment compared with placebo could also be demonstrated for an interval of up to 6 h after intake of the drug and for the relief of nasal congestion. The lower dose did not reveal significant different results compared with placebo for relief of nasal congestion in patients with a severe nasal congestion score at baseline. As well in patients with moderate nasal congestion score (NCS) at start of the study the difference from baseline in the NCS compared with placebo was not statistically significant. Thus a trend towards better efficacy in the higher dose could be assumed. No difference was found between 1000 mg ASA + 60 mg PSE and the active control. There were no differences between the two centers. The treatment proved to be safe and well tolerated, without relevant differences between the four treatment groups. Main adverse events were found to be related to the upper respiratory tract infection or were of gastrointestinal nature. In conclusion, the combination of ASA with PSE can be considered as an effective and safe remedial for the symptomatic treatment of the nasal congestion during URTI.

Zusammenfassung

Plazebo-kontrollierte klinische Doppelblindstudie zur Wirksamkeit einer Acetyl-salicylsäure/Pseudoephedrin-Kombination in der symptomatischen Behandlung der mit einer Erkältung einhergehenden nasalen Verstopfung

Das Ziel der vorliegenden klinischen Studie war es, die Wirksamkeit einer Kombination von 1000 mg Acetylsalicylsäure (ASS, CAS 50-78-2) + 60 mg Pseudo-ephedrin (PSE, CAS 90-82-4) im Vergleich zu Plazebo in der symptomatischen Behandlung der nasalen Verstopfung, wie sie mit einer Erkältung einhergeht, zu prüfen. Weiterhin sollte die Wirksamkeit von 500 mg ASS + 30 mg PSE sowie die von 1000 mg Paracetamol (CAS 103-90-2) + 60 mg PSE (als aktive Kontrolle) in der symptomatischen Therapie der nasalen Verstopfung aufgezeigt werden. Die Studie wurde als eine randomi-sierte, doppelblinde, double-dummy, Plazebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit nach Gabe einer Einmaldosis in zwei Zentren in den USA durchgeführt. Die Prüfmedikamente ASS und PSE wurden als Granula in Beuteln zur Verfügung gestellt und die Granula vor Verabreichung in Wasser aufgelöst. Für die Kombination Paracetamol + PSE wurde ein im Handel erhältliches Präparat in Form von Kapseln verabreicht (Tabletten, die zur Verblindung verkapselt wurden). Für alle Darreichungsformen gab es vergleichbare Plazebo-Formulie-rungen. Insgesamt wurden in zwei Zentren 643 Patienten eingeschlossen, bei denen eine Infektion der oberen Atemwege vorlag und welche die folgenden Symptome zeigten: nasale Verstopfung, rauhen Hals mit Halsentzündung, allgemeine Muskelschmerzen, Ohrenschmerzen, laufende Nase, Fieber und Niesen.

Als primäre Wirksamkeitsvariable war die Fläche unter der Kurve (AUC = Area under the curve) für die Unterschiede zum Ausgangswert auf einer 11-Punkte-Skala zur Bewertung der nasalen Verstopfung (0 = nicht verstopft, 10 = sehr verstopft) in den ersten beiden Stunden nach Behandlung definiert. Als geeignet für diese Studie galten ansonsten gesunde Probanden, die eine nasale Verstopfung mit einen Score von mindestens 6 auf der oben genannten 11-Punkte-Skala aufwiesen. Die Analyse der Primärvariablen wurde mittels einer Varianzanalyse berechnet, in der die Behandlungsgruppe, der Schweregrad der nasalen Verstopfung (mittel, schwer) und das Prüfzentrum als relevante Faktoren berücksichtigt wurden. Die Primäranalyse wurde anhand der Daten der Intent-to-treat-Population durchgeführt.

In bezug auf die Primärvariable waren alle aktiven Behandlungsformen statistisch signifikant Placebo überlegen; zwischen 1000 mg ASS + 60 mg PSE und der aktiven Kontrolle gab es keine Unterschiede. Alle aktiven Behandlungen waren auch für die Zeit bis 6 Stunden nach der Einnahme Plazebo in der Gesamtpopulation signifikant überlegen. Die Ergebnisse waren in beiden Zentren vergleichbar. Die niedrigere Dosis zeigte keinen signifikanten Unterschied im Vergleich zu Plazebo in der Linderung der nasalen Verstopfung bei Patenten, die zu Beginn der Studie eine schwer verstopfte Nase hatten. Ebenso war die Veränderung des nasalen Verstopfungs-Score über die Zeit im Vergleich zu Plazebo in der niedrigeren Dosierung bei Patienten mit mäßig verstopfter Nase nicht statistisch signifikant. Insofern ist ein Trend zur besseren Wirksamkeit der höheren Dosis zu vermuten.

Insgesamt wurden die verschiedenen Behandlungen als sicher und gut verträglich eingestuft, wobei es keine relevanten Unterschiede zwischen den vier Behandlungsgruppen gab. Die häufigsten der aufgetretenen Nebenwirkungen korrelierten direkt mit den Symptomen der Infektion der oberen Atemwege oder es handelte sich um Magen-Darm-Symptome.

Zusammenfassend kann festgehalten werden, daß die Kombination von ASS und PSE eine wirksame und sichere symptomatische Linderung der verstopften Nase bei einer Infektion der oberen Atemwege bewirken kann

Key words

Acetylsalicylic acid, clinical studies, combination with pseudoephedrine - CAS 50-78-2 - CAS 90-82-4 - CAS 103-90-2 - Nasal congestion, associated with common cold - Paracetamol, clinical studies, combination with pseudoephedrine - Pseudoephedrine, clinical studies, combination with acetylsalicylic acid