General Pharmacological Profile of the Novel Muscarinic Receptor Agonist SNI-2011, a Drug for Xerostomia in Sjögren’s Syndrome

Summary

A novel muscarinic receptor agonist, SNI-2011 ((±)-cis-2-methylspiro[1,3-oxa-thiolane-5,3’-quinuclidine]monohydrochloride hemihydrate, cevimeline, CAS 153504-70-2), is a candidate therapeutic drug for xerostomia in Sjögren’s syndrome. The general pharmacological properties of this drug on the respiratory and cardiovascular systems were investigated in guinea pigs and dogs. SNI-2011 reduced the contractile force and beating rate of isolated right guinea pig atrium at 1 × 10⁻⁶ mol/l or higher and 3 × 10⁻⁶ mol/l or higher, respectively. SNI-2011 reduced the contractile force of isolated left atrium induced by electric stimulation at 1 × 10⁻⁶ mol/l or higher. In anesthetized dogs, SNI-2011 caused a transient decrease in blood pressure, tachycardia and an increase in femoral arterial blood flow at 0.01 mg/kg i.v. or higher. At 1 mg/kg it caused continuous bradycardia, a decrease in femoral arterial blood flow and an increase in respiration rate in addition to the changes observed immediately after injection. A transient negative T-wave was observed as the only change in the ECG immediately after injection at 1 mg/kg. However, when SNI-2011 was injected intraduodenally, a decrease in femoral arterial blood flow, bradycardia and a tendency to increase respiration rate were observed at doses of 1 to 3 mg/kg. All these events in dogs were antagonized by atropine.

These results suggest that oral administration of SNI-2011, that is the clinical administration route, can distinctly reduce the muscarinic effects on the respiratory and cardiovascular systems compared to intravenous administration.

Zusammenfassung

Allgemeines pharmakologisches Profil des neuartigen Muskarinrezeptor-Agonisten SNI-2011 zur Behandlung von Xero-stomie bei Sjögren-Syndrom / 3. Mitteilung: Wirkungen auf Atemwegssystem und Kreislauf

Der neuartige Muskarinrezeptor-Agonist SNI-2011 ((±)-cis-2-Methylspiro[1,3-oxalthiolan-5,3’-chinuclidine]-Monohy-drochlorid-Hemihydrat, Cevimelin, CAS 153504-70-2) ist ein potentieller Wirkstoff zur Behandlung von Xerostomie bei Sjögren-Syndrom. Die allgemeinen pharmakologischen Wirkungen auf Atemwegssystem und Kreislauf wurden bei Meerschweinchen und Hunden untersucht. SNI-2011 führte in einer Konzentration von 1 × 10⁻⁶ mol/l oder höher und 3 × 10⁻⁶ mol/l oder höher zu einer Abnahme der Kontraktionskraft und der Pulsfrequenz am isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen. SNI-2011 führte in einer Konzentration von 1 × 10⁻⁶ mol/l oder höher ebenfalls zu einer Reduktion der durch elektrische Reizung induzierten Kontraktion isolierter linker Atrien von Meerschweinchen. Bei anästhesierten Hunden rief SNI-2011 in einer Dosis von 0.01 mg/kg i.v. einen vorübergehenden Blutdruckanstieg, eine Tachykardie sowie vermehrten femoralen arteriellen Blut-fluß hervor. In einer Dosis von 1 mg/kg führte es darüber hinaus neben den unmittelbar nach der Injektion beobachteten Veränderungen zu einer kontinuierlichen Bradykardie, vermindertem femoralen arteriellen Blutfluß und einer erhöhten Atemfrequenz. Nach Injektion einer Dosis von 1 mg/kg wurde als einzige Veränderung im EKG vorübergehend eine negative T-Welle beobachtet. Wenn SNI-2011 demgegenüber in einer Dosis von 1 bis 3 mg/kg intraduodenal injiziert wurde, wurde eine Reduktion des femoralen arteriellen Blutflusses, eine Bradykardie und eine Tendenz zu erhöhter Atemfrequenz beobachtet. Alle diese Wirkungen wurden bei Hunden durch Atropin gehemmt.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß SNI-2011 bei oraler Gabe, was dem normalen klinischen Applikationsweg entspricht, die muskarinischen Wirkungen auf das Atemwegssystem und den Kreislauf deutlich stärker reduzieren kann als bei intravenöser Gabe.

Key words

CAS 153504-70-2 - Cevimeline - Muscarinic agonist - Sjögren’s syndrome - SNI-2011, general pharmacology

1st and 2nd Communication see Arzneim.-Forsch./Drug Res. 52, No. 1, pp. 14–20, resp. No. 2, pp. 81–88 (2002).