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DOI: 10.1055/s-0031-1300214
Synthesis and Analgesic Effects of 5-[4-(Arylpiperazin-1-yl)alkylamino]-4-benzyl-3-methyl-1,2-oxazin-6-ones
Publication History
Publication Date:
27 December 2011 (online)
Summary
A series of 5-[4-(arylpiperazin-1-yl)alkylamino]-4-benzyl-3-methy1-1,2-oxazin-6-ones was synthesized and evaluated for analgesic activity. The structures of these new oxazine derivatives were confirmed by IR, 1H-NMR spectra and by elemental analysis. The three most active compounds, 3c, 3e and 3g possessed significant antinociceptive effects in the phenylbenzoquin-one-induced wrigthing test (PBQ-test) in mice, with ED50 values ranging from 19.7 to 68.0 mg/kg i.p. In addition these compounds presented a low toxicity (LD50 > 800 mg/kg i.p.) and did not significantly reduce the spontaneous locomotor activity of mice. They interacted in a synergistic manner with morphine but nevertheless each compound presented its own profile. Thus the analgesic activity of 3c and 3e was naloxone sensitive, suggesting in µ, opioidergic mechanism. Otherwise 3c and 3d analgesia was attenuated by oral administration of yohimbine and therefore seemed to be mediated via noradrenergic pathway. Finally, 5-hydroxytryptophan associated to carbidopa only potentiated 3e analgesia, demonstrating an involvement of a serotoninergic mechanism.
Zusammenfassung
Synthese und analgetische Wirkung von 5-[4-(Arylpiperazin-l-yl)alkylamino]-4-benzyl-3-methyl-1,2-oxazin- 6-onen
Verschiedene 5-[4-(Arylpiperazin-1-yl) alkylamino]-4-benzyl-3-methyl-1,2-oxazin-6-one wurden synthetisiert und auf ihre analgetische Wirksamkeit getestet. Die Strukturaufklärung der neugewonnenen Oxazin-Derivate wurde durch IR, 1H-NMR-Spektren und Elementaranalyse bestätigt. Im Modell der Phenylbenzochinon-induzierten abdominalen Kontraktionen der Maus (PBQ-Test) besaßen die drei aktivsten Verbindungen 3c, 3e und 3g mit ED50-Werten zwischen 19,7 und 68,0 mg/kg (i.p.) signifikante antinozizeptive Wirkung. Darüber hinaus wiesen diese Derivate geringe Toxizität auf (LD50 > 800 mg/kg i.p.) und konnten die spontane motorische Aktivität von Mäusen nicht signifikant beeinträchtigen. Mit Morphin wirkten sie in synergistischer Weise zusammen, wobei jedes von ihnen doch ein eigenes Wirkprofil nachweisen konnte. Somit beeinflußte Naloxon die analgetische Aktivität von 3c und 3e, was die mögliche Beteiligung eines µ-opiodergen Mechanismus nahelegt. Andererseits schwächte orale Vorbehandlung mit Yohimbin die 3c- und 3e- induzierte Analgesie ab, welche mit einer nor-adrenergen Transmission korreliert zu sein scheint. Mithin potenzierte 5-Hydroxytryptophan – bei kombinierter Anwendung mit Carbidopa - nur die 3e-induzierte Analgesie, was für eine serotoninerge Implikation spricht.