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DOI: 10.1055/s-0031-1300289
Bioavailability and Pharmacokinetic Profile of Glyceryl Trinitrate and of Glyceryl Dinitrates during Application of a New Glyceryl Trinitrate Transdermal Patch
Publication History
Publication Date:
27 December 2011 (online)
Summary
The pharmacokinetics and bioavailability of glyceryl trinitrate (GTN, CAS 55-63-0) and of its main metabolites, i.e. 1,2-glyceryl dinitrate (1,2-GDN, CAS 621-65-8) and 1,3-glyceryl dinitrate (1,3-GDN, CAS 623-87-0), were compared during a single 24-h application of a new GTN transdermal patch (Epinitril®10, hereinafter called EPI-10) or a reference patch (hereinafter called ND-10) releasing 10 mg GTN in 24 h. The study was an open, randomized balanced cross-over study on 24 healthy male volunteers to whom the patches were applied to the antero-lateral part of the thorax in two periods separated by a 3-day wash-out. Blood samples were collected before administration, during the 24-h patch application and at 0.5, 2 and 3 h after patch removal. Assayed in plasma were GTN, 1,2-GDN and 1,3-GDN using validated GC/MS methods with stable isotope-labeled internal standards (15N3-GTN, 15N2-1,2-GDN, and 15N2-1,3-GDN).
The ratios of the AUCs of GTN, 1,2-GDN and 1,3-GDN measured during application of EPI-10 or of ND-10 were within the 0.85-1.25 limits required to assess equivalence of the extent of bioavailability. The ratios of the Cmax were within said limits for the signal metabolite 1,2-GDN and only slightly below (0.78-1.16) for the parent GTN. EPI-10 can therefore be considered equivalent to ND-10 also with regard to the rate of bioavailability.
Under both patches GTN reached steady-state levels after 3-6 h of patch application and remained on sustained levels during the whole 24-h application. The plasma levels of 1,2-GDN were about 6 times higher than those of GTN. The plasma levels of 1,3-GDN were similar to those of GTN. Upon removal of the patches the concentrations of the three nitrates fell to negligible values within 3 h.
Both patches were well tolerated at the application site.
For its small size, thinness and transparency, EPI-10 is very patient friendly, a quality that improves compliance with the therapeutic regimen.
Zusammenfassung
Bioverfügbarkeit und pharmakokinetisches Profil von Glyceryltrinitrat und Glyceryldinitraten bei Anwendung eines neuen transdermalen Glyceryltrinitrat-Pflasters
Die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit von Glyceryltrinitrat (GTN, CAS 55-63-0) und seiner Hauptmetaboliten 1,2-Glyceryldinitrat (1,2-GDN, CAS 621-65-8) und 1,3-Glyceryldinitrat (1,3-GDN, CAS 623-87-0) wurden während einer 24stündigen Anwendung eines neuen transdermalen GTN-Pflasters (Epinitril® 10, im folgenden EPI-10 genannt) oder eines Referenz-Pflasters (im folgenden ND-10 genannt) das 10 mg GTN in 24 h freisetzte, verglichen. Die Studie war offen, cross-over balanciert randomisiert und wurde an 24 männlichen Probanden, bei denen die Pflaster am antero-lateralen Teil des Thorax angewendet wurden, in 2 Perioden mit einer 3tägigen Auswaschphase durchgeführt. Vor der Anwendung, während der 24stündigen Anwendung und 0,5, 2 und 3 Stunden nach Entfernung der Pflaster wurde Blut abgenommen. GTN, 1,2-GDN und 1,3-GDN wurden mit validierten GC/MS-Methoden und stabilen Isotopen-markierten internen Standards (15N3-GTN, 15N2-1,2-GDN und 15N2-1,3-GDN) im Plasma gemessen.
Die während der Anwendung von EPI-10 oder ND-10 gemessenen Verhältnisse der AUCs von GTN, 1,2-GDN und 1,3-GDN lagen innerhalb der für die Bioäquivalenz geforderten Grenzen von 0,85-1,25. Das Verhältnis der Cmax des Signalmetaboliten 1,2-GDN lag innerhalb der besagten Grenzen, das der Ursprungssubstanz GTN nur leicht unterhalb (0,78-1,16). EPI-10 kann somit als bioäquivalent mit ND-10 angesehen werden.
Steady-state-Spiegel von GTN wurden unter beiden Pflastern 3-6 h nach Beginn der Anwendung erreicht und blieben während der ganzen 24stündigen Anwendung erhalten. Die Plasmaspiegel von 1,2-GDN waren etwa 6mal höher als die von GTN. Die Plasmaspiegel von 1,3-GDN waren ähnlich wie die von GTN. Nach Entfernung der Pflaster fielen die Konzentrationen der drei Nitrate innerhalb von 3 h auf geringfügige Werte ab.
Die lokale Verträglichkeit war gut.
Wegen der geringen Größe und Dicke und seiner Durchsichtigkeit ist EPI-10 sehr patientenfreundlich, eine Qualität die die Compliance mit der Behandlung erhöht.