PDF herunterladen
Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere 2006; 34(02): 132-137
DOI: 10.1055/s-0037-1622515
Labor
Schattauer GmbH

Hepatische Elimination und First-Pass-Effekt von Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)

Hepatic elimination and first-pass-effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
J.P. Sandel
1   Aus der Gruppe Non Clinical Pharmacokinetics (Tierkinetik) der Abteilung Drug Metabolism and Pharmacokinetics der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG (Abteilungsleiter: Dr. W. Roth)
,
A. Greischel
1   Aus der Gruppe Non Clinical Pharmacokinetics (Tierkinetik) der Abteilung Drug Metabolism and Pharmacokinetics der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG (Abteilungsleiter: Dr. W. Roth)
,
W. Roth
1   Aus der Gruppe Non Clinical Pharmacokinetics (Tierkinetik) der Abteilung Drug Metabolism and Pharmacokinetics der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG (Abteilungsleiter: Dr. W. Roth)
› Institutsangaben
Weitere Informationen

Publikationsverlauf

Eingegangen: 08. September 2005

akzeptiert: 10. November 2005

Publikationsdatum:
05. Januar 2018 (online)

    Lizenzen und Reprints

Zusammenfassung

Gegenstand und Ziel: Ein neuer, innovativer Ansatz in der humanmedizinischen Behandlung des nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (Typ 2) zielt auf die Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-IV) ab, um die Plasmakonzentration an Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) zu erhöhen, wodurch wiederum die Insulininkretion in Abhängigkeit von erhöhten Blutzuckerspiegeln gesteigert wird.

Material und Methoden: In der vorliegenden Studie wurde der Anteil der hepatischen Elimination des GLP-1 an der Gesamtkörper-Elimination mit und ohne DPP-IV-Hemmung mithilfe des rezirkulierenden Modells der isolierten perfundierten Rat- tenleber (IPRL) quantifiziert.

Ergebnisse: Die Leberelimination hat bei der Ratte einen Anteil von 57% an der totalen Clearance des GLP-1. Der niedrige hepatische Extraktionsquotient von 30 ± 11% erlaubt sieben von zehn vom Darm abgegebenen GLP-1-Molekülen den Eintritt in den systemischen Kreislauf (70% Bioverfügbarkeit). Die Halbwertszeit der GLP-1-Amid-Isoform (7–36 amid) in der IPRL beträgt 5,0 ± 1,3 Minuten und unterscheidet sich statistisch nicht signifikant (p = 0,114) von der Halbwertszeit der Glycin-Isoform (7–37) mit 6,1 ± 1,6 Minuten.

Schlussfolgerung und klinische Relevanz: DPP-IV-Inhibitoren verlängern erfolgreich die Halbwertszeit und damit die Wirkdauer von GLP-1, was den Einsatz von Insulin bei Katzen mit Diabetes mellitus verzichtbar machen könnte.

Summary

Objective: A recent innovative approach to the therapy of non-insulin-dependent diabetes mellitus in human medicine is targeted on the inhibition of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), in order to raise the concentration of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in plasma and to increase consequently the insulin-release in dependence on elevated blood glucose levels.

Material and methods: In the present study, the portion of hepatic clearance of total elimination of GLP-1 with and without concurrent DPP-IV inhibition was quantified by means of the recirculating model of isolated perfused rat liver (IPRL).

Results: The hepatic elimination accounts for 57% of the total clearance of GLP-1 in the rat. The low hepatic extraction ratio of 30 ± 11% allows seven out of ten gut-derived GLP-1 molecules to enter the systemic circulation (70% bioavailability). The half-life of GLP-1 (7–36 amide) in the isolated perfused rat liver amounts to 5.0 ± 1.3 minutes, differing statistically not significantly (p = 0.114) from the half-life of GLP-1 (7–37) with 6.1 ± 1.6 minutes.

Conclusion and clinical relevance: DPP-IV inhibitors successfully prolong the half-life and thereby the duration of the effect of GLP-1, which could dispense with the use of insulin in cats suffering from diabetes mellitus.

Schlüsselwörter

Glucagon-like Peptide-1 - Dipeptidyl-Peptidase IV - Pharmakokinetik - Diabetes mellitus - orale Antidiabetika - Ratte - isolierte perfundierte Leber

Key words

Glucagon-like peptide-1 - dipeptidyl peptidase-IV - pharmacokinetics - diabetes mellitus - oral antidiabetics - rat - isolated perfused liver
 

  • Literatur

  • 1 Aurich JE. Endokrinpharmakologie (Pancreashormone).. In: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie für die Veterinärmedizin, 2. Aufl. Frey HH, Löscher W. Hrsg. Stuttgart: Enke; 2002: 310-2.
    Google Scholar
  • 2 Creutzfeldt W. The incretin concept today. Diabetologia 1979; 16: 75-85.
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 3 Derendorf H. Grundlagen der Pharmakokinetik, 2. Aufl. In: Pharmakokinetik – Einführung in die Theorie und Relevanz für die Arzneimitteltherapie. Derendorf H, Gramatté T, Schäfer HG. Hrsg. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 2002: 17-99.
    Google Scholar
  • 4 Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs 2003; 12: 87-100.
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 5 Hoenig M. Comparative aspects of diabetes mellitus in dogs and cats. Mol Cell Endocrinol 2002; 197: 221-9.
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 6 Kraft WRM. Endokrinologie – Diabetes mellitus. In: Kleintierkrankheiten, Innere Medizin, 3. Aufl. Kraft WRM, Hirschberger J. Hrsg. Stuttgart: Ulmer; 2000: 810-7.
    Google Scholar
  • 7 Loeb WF. The Rat. In: The Clinical Chemistry of Laboratory Animals. 2nd ed. Loeb WF, Quimby FW. eds. Philadelphia: Taylor & Francis; 1999: 33-48 643–726.
    Google Scholar
  • 8 Meijer DKF, Keulemans K, Mulder GJ. Isolated perfused rat liver technique. Meth Enzymol 1981; 77: 85-94.
    PubMedGoogle Scholar
  • 9 Nelson RW. Oral medications for treating diabetes mellitus in dogs and cats. J Small Anim Pract 2000; 41: 486-90.
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 10 O’Brien PJ, Slaughter MR, Polley SR, Kramer K. Advantages of glutamate dehydrogenase as a blood biomarker of acute hepatic injury in rats. Lab Anim 2002; 36: 313-21.
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 11 Ørskov C, Wettergren A, Holst JJ. Biological effects and metabolic rates of glucagon-like peptide-1 7–36 amide and glucagon-like peptide-1 7–37 in healthy subjects are indistinguishable. Diabetes 1993; 42: 658-61.
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 12 Rand JS, Martin GJ. Management of feline diabetes mellitus. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2001; 31: 881-913.
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 13 Remie R. Experimental surgery. In: The Laboratory Rat. Krinke GJ. ed. San Diego, California: Academic Press; 2000: 385-400.
    Google Scholar
  • 14 Reusch C, Hähnle B. Diabetes mellitus. In: Praktikum der Hundeklinik, 9. Aufl. Niemand HG, Suter PF. Hrsg. Berlin: Parey; 2001: 974-9.
    Google Scholar
  • 15 Rowland M, Tozer TN. Elimination. In: Clinical Pharmacokinetics – Concepts and Applications. 3rd ed. Rowland M, Tozer TN. eds. Media, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1995: 156-84.
    Google Scholar
  • 16 Unger RH, Eisentraut AM. Entero-insular axis. Arch Intern Med 1969; 123: 261-6.
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 17 Voigt K. Endokrines System (Der Inselapparat des Pankreas).. In: Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl. Klinke R, Silbernagl S. Hrsg. Stuttgart: Thieme; 1996: 477-83.
    Google Scholar
  • 18 Zunz E, LaBarre J. Contributions à l’étude des variations physiologiques de la sécretion interne du pancreas: Rélations entre les sécretions externe du pancreas. Arch Int Physiol Biochim Biophys 1929; 31: 20-44.
    PubMedGoogle Scholar