Das Colitis ulcerosa-assoziierte Kolonkarzinom

Das kolorektale Karzinom (CRC) nimmt in den industrialisierten Ländern an Häufigkeit zu und steht mittlerweile in Deutschland mit einer Neuerkrankungsrate von 54 000 pro Jahr an zweihäufigster Stelle unter den malignen Tumoren. Die Möglichkeit der Tumordiagnose in frühen, heilbaren Stadien wird durch die Kenntnis von Risikofaktoren begünstigt, unter denen Kolonpolypen, das Lynch-Syndrom, die familiäre adenomatöse Polyposis und die Colitis ulcerosa (CU) die wichtigsten sind. Das Colitis ulcerosa-assoziierte Karzinom (CaC) folgt in seiner Entwicklung nicht der Adenom-Karzinom-Sequenz des sporadischen CRC [49], sondern entwickelt sich teilweise aus flachen und breitflächig erhabenen dysplastischen Läsionen, die endoskopisch mitunter schwer identifizierbar sind [10]. Weitere Charakteristika des CaC sind das im Vergleich zum CRC jüngere Patientenalter bei Erstdiagnose (CaC: Durchschnittsalter 50 [25-76] Jahre,), die Multifokalität und die unselektive Verteilung über das gesamte Colon. Aus dieser Sicht stellt die CU ein problematisches Krankheitsbild dar, das einerseits mit einem erheblichen Krebsrisiko belastet ist, andererseits bei adäquater Überwachung jedoch die Tumordiagnose in präinvasiven Stadien ermöglicht. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist die Darstellung von gesicherten und in Prüfung befindlichen Risikofaktoren für die Entwicklung eines CaC sowie die kritische Wertung von Überwachungsprogrammen.

Gesicherte Risikofaktoren für das Colitis-ulcerosa-assoziierte Karzinom

Als gesicherte Risikofaktoren für die Entwicklung eines CaC gelten die Ausdehnung und Dauer der CU, eine begleitende primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und der Nachweis von Dysplasien.

Erkrankungsdauer Die Diagnose eines CaC wird im Durchschnitt nach einer CU-Krankheitsdauer von 20 Jahren gestellt, jedoch besteht schon nach 8-10 Jahren ein signifikant erhöhtes Risiko 33 . Die Zahlen zum kumulativen Karzinomrisiko zeigen erhebliche Unterschiede in krankenhaus- und bevölkerungsbezogenen Studien Abb. 1. Beispielsweise betrug das kumulative Karzinomrisiko in einer »single-center«-Studie am Londoner St. Marks Hospital nach 15 Jahren 3%, nach 20 Jahren 5% und nach 25 Jahren 9% 33. Andere Autoren beobachteten eine Zunahme der Inzidenz um 0,4% nach 10 Jahren ansteigend bis auf 52,6% nach 40 Jahren CU-Bestehensdauer 20 oder eine jährliche Inzidenzsteigerung von 0,5% nach 8-10 Jahren Erkrankungsdauer 15 40 . Bei Zusammenschau aller in Abb. 1 dargestellten Studien ergibt sich ein mittleres Karzinomrisiko von 0,26% nach 5 Jahren, 5,5% nach 10, 5,4% nach 20, 9,1% nach 25, 16,8 % nach 35 und 36,5% nach 45 Jahren. Beim Vergleich der verschiedenen Studien fällt die Diskrepanz der beobachteten Karzinominzidenzen vor allen Dingen nach einer längeren Erkrankungsdauer auf. Eine Ursache dafür könnte im Vergleich unterschiedlicher Populationen liegen und durch den Einfluß geographischer Faktoren bedingt sein. So war beispielsweise in Israel und der ehemaligen Tschechoslowakei das kumulative CaC-Risiko im Vergleich zu anderen europäischen Ländern deutlich geringer 19 40 45. Glossar CaC Colitis-ulcerosa-assoziiertes Karzinom CU Colitis ulcerosa CRC kolorektales Karzinom DALM Dysplasie-assoziierte Läsionen und Massen HGD »high grade dysplasia« (hochgradige Dysplasie) LGD »low grade dysplasia« (niedriggradige Dysplasie) PSC Primär sklerosierende Cholangitis Ausdehnung der Erkrankung In einigen Studien wurde die Ausdehnung der CU als unabhängige Determinante zur Abschätzung des Karzinomrisikos untersucht 15 22 30 37. So hatten Patienten mit einer alleinigen Proctitis ulcerosa ein 1,7fach erhöhtes Karzinomrisiko 15. Bestand eine linksseitige CU, stieg dieses Risiko auf das 2,8fache und bei einer Pancolitis auf das 14,8fache mit einem Karzinomrisiko von 30% nach 35 Jahren an 15. Bei ausschließlicher Berücksichtigung von Patienten mit ausgedehntem Kolonbefall oder Pancolitis stieg das Risiko im Durchschnitt um zusätzliche 2-3% nach 25 Jahren im Vergleich zu Studien ohne Berücksichtigung der Erkrankungsausdehnung 7 22 26 . Dementsprechend waren die Patienten bei Diagnosestellung eines CaC bei Pancolitis deutlich jünger (25,4 Jahre) im Vergleich zu Patienten mit weniger ausgedehntem Kolonbefall (36,7 Jahre bei linksseitiger Colitis). Das insgesamt erhöhte Karzinomrisiko bei »extensive disease« wurde auch in Überwachungsprogrammen in Schweden bestätigt 32 44. Die Ausdehnung der Erkrankung scheint mit dem gehäuften Auftreten multipler sowie ausgedehnterer Karzinome vergesellschaftet zu sein. Diesbezüglich zeigte sich ein größerer Anteil multipler Kolontumoren bei Patienten mit einer Pancolitis (31% versus 7%) im Gegensatz zu Patienten mit linksseitiger Colitis sowie ein höherer Anteil von DUKES A-Stadien bei linksseitiger Colitis im Vergleich zu Patienten mit Pancolitis (47% versus 12%), ohne daß die Multifokalität mit der CU-Erkrankungsdauer zunahm 47. Abb. 1 Krebsrisiko nach CU-Erkrankungsdauer. Das Risiko, ein CaC zu entwickeln, steigt nach 10jähriger Erkrankungsdauer mit jeder weiteren Dekade erheblich an (Ergebnisse aus zehn Einzelstudien). Primär sklerosierende Cholangitis Patienten mit CU entwickeln mit einer Wahrscheinlichkeit von 2,4-7,5% eine primär sklerosierende Cholangitis, eine chronisch progressive entzündliche Erkrankung unklarer Ätiologie, welche die extra- und intrahepatischen Gallengänge befällt mit den Folgen der chronischen Cholestase und letztendlich nachfolgenden Leberzirrhose. Umgekehrt haben 72-100% aller PSC-Patienten eine CU. Der zugrundeliegende Pathomechanismus ist derzeit noch nicht hinreichend bekannt. Aufgrund des Nachweises antineutrophiler Antikörper sowie von Autoantikörpern gegen kreuzreagierende Peptide von Colon- und biliären Epithelzellen wird jedoch ein Autoimmunmechanismus angenommen (35, 39). Erstmalig stellten D¿Haens et al. 1993 14 Vergleiche zwischen Patienten mit CU und PSC und Patienten mit normaler Leberfunktion durch eine Fall-Kontroll-Studie an. Hierbei zeigte sich ein 9fach erhöhtes CaC-Risiko bei Patienten mit PSC im Gegensatz zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Das kumulative Karzinomrisiko betrug 9%, 31% und 50% nach 10, 20 und 25 Jahren Erkrankungsdauer bei Patienten mit CU und PSC im Vergleich zu CU-Patienten ohne PSC mit 2%, 5% und 10% 6. Retrospektive Untersuchungen zeigten in 29 % ein CaC bei Patienten mit PSC im Vergleich zu 9% bei Patienten ohne begleitende PSC 31 und in 43% versus 8,3% der Fälle 23. Über einen Zeitraum von 9 Jahren prospektiv untersucht durch eine regelmäßige koloskopisch-bioptische Überwachung zeigten CU-Patienten mit begleitender PSC in 45% CaCs im Vergleich zu 16 % der Patienten mit alleiniger CU 5 . Daraus ergibt sich in der Zusammenschau bei zusätzlich bestehender PSC ein 3-5fach erhöhtes Krebsrisiko im Vergleich zu alleiniger CU. Als der derzeit am besten etablierte Risikofaktor für das Auftreten eines CaC gilt der Nachweis dysplastischer Epithelveränderungen (definiert als eindeutige neoplastische Transformation des Epithels, Colitis-Dysplasie-Karzinom-Sequenz), die von Veränderungen im Rahmen der chronischen Entzündungsreparatur abgegrenzt werden müssen 43. Eine allgemein anerkannte Klassifikation unterscheidet drei Kategorien: keine Dysplasien, fragliche Dysplasien und positive Dysplasien; unterteilt in niedrig- und hochgradige Dysplasien 43. Im Gegensatz zur LGD (»low grade dysplasia«), in welcher reguläre Zellkerne meist in der Basalhälfte der Zellen zu finden sind, zeigen HGD (»high grade dysplasia«) Zellkernstreckungen, meist im superfiziellen, luminalseitigen Anteil der Zellen. Andere Kriterien zur Diagnose einer hochgradigen Dysplasie sind der Nachweis von Hyperchromasien, Zellpleomorphismus und Verlust der Kernpolarität. Die Schwierigkeit der »richtigen« Einschätzung bei der histopathologischen Begutachtung wird durch eine Befundvariabilität zwischen verschiedenen Pathologen von ca. 0,6 und eine Variabilität zwischen verschiedenen Untersuchungen desselben Pathologen von 0,29 (bei 0 = Übereinstimmung, 1 = keine Übereinstimmung) verdeutlicht 43. Dysplasien existieren meist im Schleimhautniveau und imponieren nur in weniger als 10% makroskopisch als sogenannte »Dysplasie-assoziierte Läsionen und Massen« (DALM). Dieses makroskopische Erscheinungsbild ist mit einem besonders hohem Karzinomrisiko assoziiert. So konnten in 58% der diagnostizierten DALM ein invasives CaC gefunden werden, so daß bei DALM-Nachweis immer eine Proktokolektomie erfolgen sollte 4. Von DALM abzugrenzen sind adenomatöse Veränderungen der Kolonschleimhaut, welche für das sporadische Karzinom durch die Adenom-Karzinom-Sequenz als Präkanzerosen gelten, für das Colitiskarzinom in diesem Sinne nicht diesen Stellenwert erreichen. Biopsien sollten demnach nicht nur aus den DALM-suspekten Bereichen entnommen werden, sondern auch aus der flachen Schleimhaut in der unmittelbaren Umgebung, da DALM in der Regel wenig umschrieben sind und in der Umgebung Areale dysplastischen Epithels aufweisen 33 48 . Im Verlauf zeigten 16-29% der Patienten mit dem Nachweis von LGD eine Progression zur hochgradigen Dysplasie, DALM oder Karzinom 2 Dysplasien dienen aber auch als »Wegweiser« für das Vorliegen eines Karzinoms, da sie häufig synchron zu einem manifesten CaC existieren oder auch im Randbereich eines Karzinoms gefunden werden und somit als Ausdruck des hohen Entartungspotentials der CU gewertet werden können. Demgenüber steht der Nachweis jahrzehntelanger dysplastischer Veränderungen ohne Nachweis einer Progression zum Karzinom bei 30 Patienten aus der St. Marks Studie 33. kurzgefaßt: Als gesicherte Risikofaktoren für die Entwicklung des Colitis-ulcerosa-assoziierten Karzinoms gelten die Erkrankungsausdehnung und -dauer, eine begleitende primär sklerosierende Cholangitis sowie der histologische Nachweis von Dysplasien. Ein signifikant erhöhtes Karzinomrisiko besteht nach 8-10 Jahren Krankheitsdauer sowie bei ausgedehntem Kolonbefall. Patienten mit begleitende PSC haben ein 3-5fach erhöhtes Krebsrisiko. Der Nachweis von Dysplasien, insbesondere der Nachweis von hochgradigen Dysplasien (HGD) sowie der Nachweis von Dysplasie-assoziierten Läsionen und Massen (DALM) gilt derzeit als der wichtigste Risikofaktor mit eventuellen, auch operativen therapeutischen Konsequenzen.

Mutmaßliche Risikofaktoren und molekulare Pathogenese des CaCs Onkogene und Tumorsuppressorgene In Analogie zur Karzinogenese des sporadischen Kolonkarzinoms als multiphasischer Prozeß mit genetischer Instabilität, klonaler Expansion und Ausbildung eines malignen Phänotyps, wird auch für das CaC ein Prozeß der Akkumulation von Mutationen von Onkogenen sowie die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen postuliert 49. Diese Mutationen finden sich hauptsächlich an vier bis fünf Chromosomen, vor allen Dingen als Alleldeletion der Chromosomen 5, 17 und 18 als sogenannte »loss of heterocygosity« 34 49 . Die genannten Chromosomen codieren meistens auch Tumorsuppressorgene, so das Chromosom 17 das p53-Gen, das Chromosom 18 das DCC-Gen und das Chromosom 5 das MCC- sowie APC-Gen (APC = »adenomatous polyposis coli«). Die Mutation des p53-Suppressor-Gens sowie »loss of heterocygocity« finden sich auch in nichtdysplastischem Gewebe als Ausdruck reparativer Prozesse als Vorstufe zur Dysplasie und zeigen eine strenge Korrelation zur Dysplasieprogression 21. Im Gegensatz zum sporadischen Karzinom läßt sich p53 bei CU-Patienten bereits in der frühen Phase der Karzinogenese insbesondere in dysplastischen Veränderungen nachweisen 24 27 29 51. Lashner et al. fanden bei 37 von 95 CU-Patienten p53-Mutationen, teilweise auch zeitlich vor dem histologischen Nachweis dysplastischer Veränderungen (8 Monate vor Entwicklung einer LGD, 26 Monate vor Entwicklung einer HGD und 38 Monate vor Entstehung eines CaC) 29 . Wir konnten im eigenen Untersuchungen mit dem Nachweis einer erhöhten Expression von p53 und den Protoonkogenen mdm2 und bcl-2 in CaCs und HGD im Gegensatz zu einem geringgradig bis negativen Nachweis bei LGD und alleiniger CU ohne Dysplasienachweis die Schlüsselrolle von Tumorsuppressorgenen in der CU-assoziierten Tumorentstehung bestätigen. Interessanterweise war waf-1, ein weiteres Protoonkogen, bereits in den meisten CU-geweben mit langer Erkrankungsdauer nachweisbar ohne das gleichzeitig (schon) Dysplasien bestanden 8»Loss of heterocygosity« für das Retinoblastom(Rb)-Gen sowie MCC/APC-Gen ließen sich analog zum Nachweis beim sporadischen Kolonkarzinom in Dysplasien und Colitis-Karzinomen nachweisen mit Betonung linksseitiger Neoplasien (67%) 21 Ras-Mutationen, welche gehäuft beim sporadischen Karzinom vorkommen, konnten beim CaC nicht ubiquitär nachgewiesen werden 9. Ebenfalls sehr frühzeitig tritt die c-Src-Tyrosinkinase-Aktivität in prämalignem Epithel auf und nimmt mit steigendem Malignitätsgrad an Aktivität zu 11. Als Ausdruck eines malignen Phänotyps konnten Alterationen von Mikrosatelliten, kurzer Nukleotidsequenzen des menschlichen Genoms, bezeichnet als Mikrosatelliteninstabilität, in sporadischen Kolonkarzinomen sowie anderen Tumoren nachgewiesen werden. Mikrosatelliteninstabilitäten fanden sich auch bei CU in Dysplasien (19%) und CaCs (21%) 47. Korrelierend zu deren Nachweis fanden sich chromosomale Alterationen 50 . Auch ohne histologisch nachweisbare dysplastische Veränderungen zeigten sich bei 50% der Patienten Mikrosatelliteninstabilitäten als Ausdruck eines neoplastischen Potentials im Vergleich zu keinem Nachweis in der Kontrollgruppe mit infektiöser oder ischämischer Colitis. Damit scheinen molekulare Veränderungen bei CU den etablierten Präkanzerosen vorauszugehen, deren Wertigkeit für die Klinik in der Zukunft geprüft werden muß. Proliferationsmarker Der Zellproliferationsmarker Ki-67 markiert Polypeptide, die im Zellkern in allen aktiven Phasen des Zellzyklus wie G1, S, G2 und M-Phase vorhanden sind und reflektiert somit die Proliferationsaktivität als Marker für das maligne Potential eines Gewebes. Seit 1992 steht MIB 1 als Marker gegen Ki-67 an Paraffin eingebettetem Material zur Verfügung. Es fanden sich signifikante Unterschiede der Verteilung Ki-67-positiver Zellen in niedrig- zu hochmalignen Dysplasien sowie eine diffuse Verteilung positiver Zellen in Malignomen und hochgradigen Dysplasien entlang der Krypten im Gegensatz zu einer geordneten Verteilung in LGD bei erhaltener Basalmembran 1 . Dementsprechend kann zum einen eine differentialdiagnostische Abgrenzung zwischen niedrig- und hochgradigen Dysplasien, zum anderen zwischen dysplastischen und regenerativen Epithelveränderungen erfolgen 1. Der Nachweis einer Ki-67-definierten erhöhten Proliferationsaktivität als unabhängiger Risikofaktor außerhalb vom Dysplasienachweis steht allerdings noch aus. DNA-Zytometrie Als Grundlage der DNA-Analysen dient der Nachweis von chromosomalen Aberrationen und Aneuploidien als Marker der malignen Transformation 9 24. Ungefähr 10-20 % der CU-Patienten zeigen aneuploide Zellinien als Zeichen der numerischen Chromosomenaberration, 25 % von diesen entwickeln später ein Adenokarzinom 42. Diesbezüglich fand sich eine strenge Korrelation zwischen der Progression von LGD zum Karzinom und DNA-Aneuploidie sowie dem Nachweis von p53 24. Auch zur Lokalisation von sogenannten Proliferationszonen sind mit Hilfe der Durchflußzytometrie Aussagen zu treffen. Insgesamt ist die epitheliale Zellproliferation bei CU erhöht, normalerweise lokalisiert im Bereich der unteren zwei Drittel der Kolonkrypten. Beobachtet man eine Verschiebung dieser Zone zum Darmlumen hin, so wird dieses als Hinweis für ein erhöhtes malignes Potential gewertet 42. Der zunächst vielversprechende Einsatz der DNA-Zytometrie wird aufgrund des hohen technischen Aufwandes sowie der hohen Kosten derzeit nicht routinemäßig erfolgen können. Alle genannten Methoden sind bislang nur an endoskopisch gewonnenen Schleimhautbiopsien durchführbar mit dem Problem der Identifizierung einer suspekten, repräsentativen Schleimhautveränderung durch die Koloskopie. Neuere Überlegungen existieren zur Analyse von durch eine Kolonlavage gewonnenem Sekret, das als »kumulatives« Substrat nicht dem »sampling error« der Biopsie unterliegt. Veränderungen des Ki-ras-Gens sowie des p53-Gens konnten in CU-Spülflüssigkeiten durch DNA-Extraktion und PCR gefunden werden 28. Tab. 1   Überwachungsprogramme, Modalitäten und Ergebnisse publizierter Erfahrungen. Autoren Überwachungsmodalitäten (Koloskopieintervall, Biopsieanzahl) Patienten (n) Follow-up (Mittelwert, Spannweite-r, Standardabw.) Ergebnisse Bemerkungen der Autoren Rutegard 1988 46 2jährlich nach 10 Jahren, jährlich nach 20 Jahren, mind. 12 Biopsien 93 8 Jahre 1 CaC, 3 HGD, 6 LGD Durch Überwachung sinkt OP-Zahl und Mortalität Lofberg 1989 37 Individuell, regelm. Koloskopie mit je 10 Biopsien 72 17-38 Jahre 12 Dysplasien, 2 davon DUKES A Lashner 1989 30 Jährlich, alle 10 cm Biopsien 99  3,9 Jahre 26 Dysplasien, 12 HGD Lennard-Jones 1990 33 2jährlich, Biopsien alle 10 cm 401 22 Jahre 17 CaC (9A,3B,3C, 2 diss.) mit Überwachung (n=344), 5 CaC ohne (n=48), 38 LGD, 5 progr. zu HGD, 3 zu CaC 8 CaC unabhängig vom Dysplasienachweis Leidenius 1991 32 1-2jährlich, 20 Biopsien 66 13 Jahre 9 Dysplasien- (1HGD,8 LGD [3DALM]) Sichere und nützliche Alternative zur OP Jablonska 1993 25 1-2jährlich 189 12,5 Jahre 9 CaC (DUKES A 4, B 4, C 1) 2 CaC nur durch OP entdeckt Choi 1993 12 2jährlich,bei Dysplasie-nachweis früher, 4 Biopsien alle 10 cm 41 17 Jahre 19 CaC in früheren Tumorstadien mit besserer 5-JÜR zu 22 CaC in der Kontrolle 3 durch OP entdeckte CaC in beiden Gruppen, »praktikabelste Alternative zur OP« Lynch 1993 38 Intervalle individuell, Biopsien alle 10 cm 160 12 Jahre 9 CaC , nur 1CaC durch Überwachung entdeckt Vergleich von 12 Programmen: Nur in 26 % Erfolg, CaC auch vor 8 Jahren Erkrankungsdauer auftretend Connell 1994 13 2jährlich, Biopsien alle 10 cm 332 21 Jahre (r.7,5) 20 CaC, 8 DUKES A, 1 B, 2 C; 3 aus HGD 6 CaC durch Programm nicht entdeckt (4 DUKES C); 7 CaC im Intervall »sinnvoll, aber nicht unfehlbar« Rozen 1995 45 1-3jährlich, multiple Biopsien 154 21 Jahre 29 Dysplasien, keine Dysplasieprogression, 7 HGD, 10 LGD, 4 CaC Kosteneffizienz nicht gewährleistet durch geringen Dysplasienachweis Biasco 1995 3 Alle 2 Jahre, bei Dysplasien früher, mind. 16 Biopsien 65 5,6 Jahre Dysplasie 20%-HGD 6,2%- intraop. CaC -DUKES A 4,6%, B 1,5%, LGD 3,1%, indef. 9,2% 2 CaC ohne Nachweis einer Dysplasie Tumorsuppressorgens schon vor dem Nachweis von Dysplasien auf. Analog wie beim sporadischen Kolonkarzinom bestehen beim CaC Mutationen des Retinoblastomgens, des MCC/APC-Gens sowie Mikrosatelliteninstabilitäten. Der Einsatz von Zellproliferationsmarkern wie Ki-67 erlaubt zusätzlich eine differentialdiagnostische Abgrenzung von niedrig- und hochgradigen Dysplasien sowie eine Unterscheidung zwischen dysplastischen und regenerativen Epithelveränderungen. Durchflußzytometrische Untersuchungen zum Nachweis von Aneuploidien als Korrelat für ein malignes Potential sind zwar vielversprechend, jedoch aufgrund des technischen Aufwandes in der Routinediagnostik kaum einsetzbar.

Überwachungsprogramme

In Kenntnis des hohen Karzinomrisikos wurden zahlreiche Überwachungsprogramme zur klinischen und endoskopischen Verlaufsbeobachtung von CU-Patienten etabliert [Tab. 1] . Leider existieren derzeit keine kontrollierten Studien zur Erfolgskontrolle dieser Programme. Die bisher gewonnenen Erkenntnisse beruhen meist auf retrospektiven Analysen von Krankenhauspatienten sowie Bevölkerungsstudien. Die Überwachungsprotokolle sehen in der Regel eine initiale Koloskopie zur Feststellung der Ausgangssituation vor, nachfolgend regelmäßige Kontrollkoloskopien, wobei die Intervalle zwischen den einzelnen Studien von 1-3 Jahren differieren, sowie bei Dysplasienachweis teilweise verkürzt wurden. Biopsien wurden meist alle 10 cm und zusätzlich aus auffälligen Schleimhautregionen entnommen, so daß die Anzahl der Biopsien zwischen den einzelnen Studien erheblich schwankte.

Exemplarisch hervorzuheben ist die prospektive Studie am St. Marks Hospital in London mit insgesamt 401 Patienten über einen Zeitraum von 22 Jahren [33] . Alle 2 Jahre wurden die Patienten koloskopiert und dabei alle 10 cm Biopsien entnommen. 22 Patienten entwickelten ein Karzinom, 12 dieser Karzinome wurden erst durch die Kolektomie gesichert bei prämalignem Biopsiebefund. Das kumulative Karzinomrisiko betrug nach 25 Jahren 9%, das Risiko der Dysplasieentstehung 13 % nach diesem Zeitraum. Bei den überwachten Patienten im Vergleich zu nicht überwachten Patienten zeigte sich eine Verschiebung der Tumorstadien zu Gunsten früherer DUKES-Stadien mit einem Anteil von DUKES-A-Karzinomen von 38% bei den überwachten Patienten, so daß eine Verbesserung der Überlebensrate durch den Einsatz von Überwachungsprogrammen postuliert wurde. Darüber hinaus wurde über eine deutlich bessere 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit durch die Überwachung diagnostizierten CaCs im Vergleich zu den CaC-Patienten ohne vorherige Überwachung berichtet [12]. Ist die programmierte Überwachung also eine Alternative zur »prophylaktischen« Kolonresektion [32]?

Kritiker der programmierten Überwachung betonen, daß selbst bei 12 Biopsien nur unter 0,05% der gesamten Kolonschleimhaut erfaßt werden und somit keine repräsentativen Aussagen möglich sind [44]. Die mitunter geforderten vier zirkulären Biopsien alle 10 cm sind mit ca. 50 getrennt einzusendenden Gewebeproben in der Praxis kaum zu bewältigen. Ein weiteres Problem stellt das »Nichtwiederauffinden« dysplastischer Areale in der Kontrollendoskopie dar. Wiederholt wurden CaCs in Überwachungsprogrammen nicht diagnostiziert, sondern erst intraoperativ entdeckt, wenn die Resektion aus anderen Gründen vorgenommen wurde [3] [13] [25] [33] . Beispielsweise wurden in einer Studie über 21 Jahre an insgesamt 332 Patienten 20 CaCs diagnostiziert, sechs davon (30%) wurden durch das Überwachungsprogramm aber nicht entdeckt, von denen sich vier schon in einem DUKES-C-Stadium befanden [13]. Durch einen umfassenden Vergleich von 12 Programmen wurde die Effizienz von Überwachungsprogrammen komplett in Frage gestellt. Von insgesamt neun CaCs konnte nur eins durch die Überwachung entdeckt werden. Des weiteren wurden auch Neoplasien vor einer Erkrankungsdauer von 8 Jahren entdeckt, d.h. zu einer Zeit, wenn das Überwachungsprogramm in der Regel noch nicht eingesetzt wird [38] [41] .

Weitere Gesichtspunkte sind der Einfluß mangelnder Patientencompliance als Störfaktor der Effektivität von Überwachungsprogrammen sowie die Relation zwischen der Kosten und dem Nutzen der Programme. Die Bandbreite der Abbruchraten liegt zwischen 1 und 25% [33] [38] [36] [46]. Sinnvolle Kosten-Nutzen-Analysen sind problematisch. Die Kosten einer 40-jährigen Überwachung eines CU-Patienten ab dem 35. Lebensjahr dürften unter Mitberücksichtigung des Produktivitätsausfalles des Patienten deutlich über 20 000 DM betragen. Setzt man diesem Eckwert die Kolektomie mit »Pouch-Operation« bei einzeitiger Vorgehensweise bei demselben 35-jährigen Patienten im 8. Jahr der Krankheitsaktivität entgegen, entstünden OP-Kosten von etwa 10 000 DM, ferner die Kosten einer lebenslangen, jährlichen klinischen und endoskopischen Kontrolle des Pouches sowie gegebenenfalls die Kosten einer Medikamentenbehandlung der Pouchitis und anderer Colitis-ulcerosa-assoziierten Erkrankungen. Die Beurteilung der programmierten Überwachung und die Indikation zur Proktokolektomie sollte sich daher nicht an pekuniären, sondern ausschließlich an medizinischen Daten orientieren.

Fazit

Die bisherigen Daten legen nahe, daß CU-Patienten mit subtotaler bzw. Pancolitis nach einer Erkrankungsdauer von 8 Jahren in ein Überwachungsprogramm aufgenommen werden sollten, wohl wissend, daß nicht alle CaCs präinvasiv diagnostiziert werden können. Initial sollte die Durchführung einer Koloskopie im entzündungsfreien Intervall mit Stufenbiopsien sowie aus allen auffälligen Läsionen (DALM, Plaque, knotige Verdickungen, Stenosen) erfolgen. Eindeutig entzündete Areale sollten eher nicht biopsiert werden aufgrund der erschwerten Dysplasiediagnostik im entzündlich verändertem Gewebe sowie der Tatsache, daß solch ein Gewebe meist nicht hyperplastisch ist.

Die histologische Aufarbeitung und Befundung sollte möglichst durch zwei versierte Pathologen erfolgen. Finden sich keine Dysplasien, so erfolgt die weitere Überwachung des Patienten in Abhängigkeit zusätzlicher Risikofaktoren durch eine koloskopische Kontrolle in 1-2-jährigen Abständen [Abb. 2]. Bei fraglichem Dysplasienachweis sollte eine koloskopische Kontrolle nach intensiver antiinflammatorischer Therapie nach spätestens 6 Monaten erfolgen. Bei Nachweis einer hochgradigen Dysplasie sowie Dysplasienachweis in makroskopisch veränderter Schleimhaut (DALM) und Stenosen sollte unserer Meinung nach die Indikation zur prophylaktischen Proktokolektomie gestellt werden. Als Ausnahmen erscheinen DALM mit adenomähnlichem Erscheinungsbild, welche durch die endoskopische Polypektomie therapiert werden können [16] . Das Vorgehen bei niedriggradiger Dysplasie ist weiterhin umstritten. Wir empfehlen eine Kontrolle nach 3-6 Monaten bei Nachweis einer LGD in flacher Mukosa. Bestätigt sich der Erstbefund, so sollte auch hier unseres Erachtens die Indikation zur Kolektomie gestellt werden. Da das Wiederauffinden einer solchen Läsion erschwert ist sowie häufig eine Progression des Dysplasiegrades beobachtet wird, empfehlen einige Autoren [2] auch bereits bei der Erstdiagnose einer LGD die Operation. In Einzelfällen kann auch bei fehlender Dysplasie jedoch dem Vorliegen anderer gesicherter Risikofaktoren (lange Erkrankungsdauer, PSC) die Kolektomie zur Karzinomprophylaxe indiziert sein. Der Nachweis molekularer Alterationen (p53, waf-1, Aneuploidie) als isolierte Risikofaktoren mit operativer Konsequenz ist vielversprechend und wird derzeit an größeren Patientenkollektiven überprüft.

Die operative Therapie besteht in der totalen Kolektomie mit Proktomukosektomie und Anlage einer Ileumpouchanalen Anastomose (in den Schließmuskel eingenähtes Dünndarmreservoir). Sie ist in diesem Sinne »prophylaktische Chirurgie« und dazu geeignet, das CaC bei bekannter Risikokonstellation zu verhindern.

Abb. 2 Empfohlenes Überwachungsprogramm. Nach 8 Jahren Erkrankungsdauer regelmäßige Koloskopien mit Stufenbiopsien und deren Befundung durch zwei Pathologen (Abkürzungen siehe Glossar).

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