Gibt es eine Stufentherapie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen?

Trotz vieler Fortschritte im Verständnis genetischer Grundlagen und der Mechanismen der Entzündungsreaktion in der intestinalen Mucosa ist die Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) nach wie vor symptomatischer Natur und bringt keine Heilung, sondern in der Regel nur eine Besserung der Symptome und der »Schübe« der Erkrankung. Die Behandlung beruht meist auf einer unspezifischen Hemmung der Entzündungsreaktion. Daher werden nach wie vor die pluripotenten Glucocorticosteroide und Aminosalicylate (5-ASA) primär eingesetzt, deren Angriffspunkte in [Tab. 1] wiedergegeben sind ([38]).

Diese Substanzen sind seit Jahrzehnten in Gebrauch, ihre Wirkungen und Nebenwirkungen sind gut bekannt. In den letzten Jahren ist es gelungen, das Verhältnis von Wirkung und Nebenwirkungen zu verbessern. Ebenfalls seit längerer Zeit werden potentere Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat eingesetzt. Azathioprin und sein Metabolit 6-Mercaptopurin sind Antimetaboliten, die die Proliferation und die Genaktivierung in Entzündungszellen blockieren. Methotrexat ist ein Folsäureantagonist und wirkt zusätzlich über eine Hemmung der Polyaminbildung sowie der Adenosinbildung in Lymphozyten und mononukleären Zellen. In den letzten Jahren sind auf dem Boden des Verständnisses der Pathophysiologie neue Substanzen entwickelt worden und in Prüfung, ihre definitive Rolle ist derzeit aber noch nicht eindeutig geklärt. Konsensuskonferenzen haben Leitlinien veröffentlicht, deren konsequente Anwendung vermutlich die Therapieergebnisse noch einmal deutlich verbessern würde. Dies betrifft auch Substanzen mit spezifischeren Angriffspunkten, so z.B. der Hemmung der Interleukin-2-Synthese durch Ciclosporin oder Tacrolimus, der Blockade von Tumornekrosefaktor α, und auch den Einsatz in ihrer Wirkung bislang nicht geklärten Substanzen wie Nicotinderivate, Heparin und andere. Auch die Rolle der Antibiotika und insbesondere der »Probiotika« ist bislang nicht definitiv geklärt.

Im Arsenal der therapeutischen Bemühungen nicht vergessen werden dürfen verschiedene Formen einer Ernährungstherapie und insbesondere natürlich chirurgische Maßnahmen [Tab. 2] .

Tab. 1 Wirkmechanismen der bei der Therapie von CED routinemäßig eingesetzten Medikamente (38). Glucocorticosteroide  - Hemmung der Prostaglandin- und     Leukotriensynthese durch Reduktion der     Phospholipase-A 2 -Aktivität mittels Lipocortin - Suppression der Lymphozytenzahl     und -aktivität - Hemmung der Freisetzung von pro-    inflammatorischen Zytokinen - Inhibition der Makrophagen- und     Mastzellaktivität - Hemmung der Migration und Aktivität     von Granulozyten - Verminderung der Gefäßpermeabilität Aminosalicylate - Hemmung der Produktion von Prosta-   glandinen und Leukotrienen - Reduktion der IL-1-Produktion - Hemmung der Immunglobulinsynthese - Bindung von freien Sauerstoffradikalen     (»Scavenger«) - Hemmung der Funktion neutrophiler     Granulozyten

Tab. 2 Therapieprinzipien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (38). Morbus Crohn Colitis ulcerosa Medikamente Prednisolon + + Budesonid + + (lokal) Sulfasalazin (+) + 5-Aminosalicylate + + Azathioprin + + Methotrexat + - Ciclosporin - + Infliximab + ? Metronidazol + - Ciprofloxacin (+) (+) Ornidazol (+) ? 4- Aminosalicylat (+) (+) Anderes Parenterale Ernährung + - Enterale Ernährung + - Substitution + (+) Psychotherapie (+) (+) Operation/Intervention „Kurative” Resektion - + Resektion + - Beseitigung von Kompli-kationen (z.B.chirurgisch, interventionell) + -

Während die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) sowohl den Morbus Crohn (MC) als auch die Colitis ulcerosa (CU) in verschiedene, durch die Aktivität der Erkrankung definierte Situationen einteilen und dementsprechend auch eine differenzierte Therapie vorschlagen [(41] , [42]), wird dies auf internationaler Ebene keineswegs einheitlich gehandhabt. Im Folgenden soll daher der Frage nachgegangen werden, ob eine Stufentherapie dieser Erkrankungen definiert und zu empfehlen ist, oder ob hierzu Alternativen existieren.

Literatur

• 1 Bar-Meir S, Chowers Y, Lavy A. et al. The Israeli Budesonide Study Group . Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn’s disease.  Gastroenterology. 1998;  115 835-840
• 2 Bouhnik Y, Lémann M, Mary J Y. et al . Long-term follow-up of patients with Crohn’s disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine.  Lancet. 1996;  347 215-219
• 3 Candy S, Wright J, Gerber M, Adams G, Gerig M, Goodman R. A con-trolled double blind study of azathioprine in the management of Crohn’s disease.  Gut. 1995;  37 674-678
• 4 Ewe K, Press A G, Singe C C. et al . Azathioprine combined with prednisolone or monotherapy with prednisolone in active Crohn’s disease.  Gastroenterology. 1993;  105 367-372
• 5 Feagan B G, Fedorak R N, Irvine E J. et al . A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease. North American Crohn’s Study Group Investigators.  N Engl J Med. 2000;  342 1627-1632
• 6 Fernández-Bañares F, Bertrán X, Esteve-Comas M. et al . Azathioprine is useful in maintaining long-term remission induced by intravenous cyclosporine in steroid-refractory severe ulcerative colitis.  Am J Gastroenterol. 1996;  91 2498-2499
• 7 Gasché C, Schölmerich J, Brynskow J. et al . A simple classification of Crohn’s disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998.  Inflamm Bowel Dis. 2000;  6 8-15
• 8 Greenstein A J, Lachmann P, Sachar D B. et al . Perforating and non-perforating indications for repeated operations in Crohn’s disease: evidence for two clinical forms.  Gut. 1988;  29 588-592
• 9 Griffiths A M, Ohlsson A, Sherman P M, Sutherland L R. Meta-analysis of enteral nutrition as a primary treatment of active Crohn’s disease.  Gastroenterology. 1995;  108 1056-1067
• 10 Gross V, Andus T, Fischbach W. et al. German 5-ASA Study Group . Comparison between high dose 5-aminosalicylic acid and 6-methylprednisolone in active Crohn’s ileocolitis. A multicenter randomized double-blind study.  Z Gastroenterol. 1995;  33 581-584
• 11 Gross V, Andus T, Caesar I. et al. German/Austrian Budesonide Study Group . Oral pH-modified release budesonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn’s disease.  Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;  8 905-909
• 12 Gross V, Andus T, Ecker K W. et al . Low dose oral pH modified release budesonide for maintenance of steroid induced remission in Crohn’s disease.  Gut. 1998;  42 493-496
• 13 Hawthorne A B, Logan R F, Hawkey C J. et al . Randomised controlled trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis.  Brit Med J. 1992;  305 20-22
• 14 Herfarth H H, Bocker U, Janardhanam R, Sartor R B. Subtherapeutic corticosteroids potentiate the ability of interleukin 10 to prevent chronic inflammation in rats.  Gastroenterology. 1998;  115 856-865
• 15 Korelitz B, Hanauer S, Rutgeerts P, Present D, Peppercorn M. Post-operative prophylaxis with 6-MP, 5-ASA or placebo in Crohn’s dis-ease: a 2 year multicenter trial.  Gastroenterology. 1998;  114 A1011
• 16 Kruis W, BarMeir S, Feher J, Stolte M. Dose finding study of the efficacy and safety of newly developed 5-ASA containing pellets in patients with active ulcerative colitis.  Gastroenterology. 2000;  118 A780
• 17 Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, Binder V. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years.  Gastroenter-ology. 1994;  107 3-11
• 18 Lichtiger S, Present D H, Kornbluth A. et al . Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy.  N Engl J Med. 1994;  330 1841-1845
• 19 Löfberg R, Ostergaard-Thomsen O, Langholz E. et al . Budesonide versus prednisolone retention enemas in active distal ulcerative colitis.  Aliment Pharmacol Ther. 1994;  8 623-629
• 20 Malchow H, Ewe K, Brandes J W. et al . European Cooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): results of drug treatment.  Gastroenterology. 1984;  86 249-266
• 21 Marshall J K, Irvine E J. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcer-ative colitis: a meta-analysis.  Aliment Pharmacol Ther. 1995;  9 293-300
• 22 Marshall J K, Irvine E J. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: a meta-analysis.  Gut. 1997;  40 775-781
• 23 Müller-Ladner U, Schölmerich J. Lessons from treatment of rheumatoid arthritis. Hamilton: BC Decker In: Bayless TM, Hanauer SB, editors. Advanced therapy of inflammatory bowel disease. 2nd ed 2000: 283-288
• 24 Mulder C J, Fockens P, Meijer J W, van der Heide H, Wiltink E H, Tytgat G N. Beclomethasone dipropionate (3 mg) versus 5-aminosalicylic acid (2 g) versus the combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis.  Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;  8 549-553
• 25 Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn’s disease.  Gut. 1994;  35 360-362
• 26 Pemberton J H, Kelly K A, Beart R W Jr, Dozois R R, Wolff B G, Ilstrup D M. Ileal pouch-anal anastomosis for chronic ulcerative colitis. Long-term results.  Ann Surg. 1987;  206 504-513
• 27 Prantera C, Cottone M, Pallone F. et al . Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn’s ileitis: results of a randomized, multicenter trial.  Gastroenterology. 1999;  116 521-526
• 28 Present D H, Korelitz B I, Wisch N, Glass J L, Sachar D B, Pasternack B S. Treatment of Crohn’s disease with 6-mercaptopurine. A long- term, randomized, double-blind study.  N Engl J Med. 1980;  302 981-987
• 29 Present D H. Steroid dependent and refractory disease: state of the art. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers In: Rogler G, Kullmann F, Rutgeerts P, Sartor RB, Schölmerich J, editors. IBD at the end of its first century 2000: 237-246
• 30 Rembacken B J, Snelling A M, Hawkey P M, Chalmers D M, Axon A T. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial.  Lancet. 1999;  354 635-639
• 31 Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K. et al. . Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn’s recurrence after ileal resection.  Gastroenterology. 1995;  108 1617-21
• 32 Rutgeerts P, Löfberg R, Malchow H. et al . A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease.  N Engl J Med. 1994;  331 842-845
• 33 Safdi M, De Micco M, Sninsky C. et al . A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis.  Am J Gastroenterol. 1997;  92 1867-1871
• 34 Sandborn W J, Tremaine W J, Wolf D C. et al. North American Azathioprine Study Group . Lack of effect of intravenous administration on time to respond to azathioprine for steroid-treated Crohn’s disease.  Gastroenterology. 1999;  117 527-535
• 35 Schölmerich J. Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen.  München: Urban & Schwarzenberg In: Gerok W, Hartmann F, Pfreundschuh M, Philipp T, Schölmerich J, Schuster HP, Sybrecht GW, editors Klinik der Gegenwart. 1996 IV,16: 1-44
• 36 Schölmerich J. Which immunosuppressors do you use to treat Crohn’s disease and ulcerative colitis? In which order of priority and how worried are you about toxicity?.  Inflamm Bowel Dis. 1998;  4 248-252
• 37 Schölmerich J. Future developments in diagnosis and treatment of inflammatory bowel disease.  Hepato-Gastroenterology. 2000;  47 100-114
• 38 Schölmerich J, Stange E F. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen - Standards und Ausblick in der medikamentösen Behandlung.  Internist. 2001;  42 533-543
• 39 Schölmerich J. Steroidrefraktärer und steroidabhängiger Morbus Crohn. Hannover: Schlüter In: Andus T, editor. Rationelle Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen - Colitis ulcerosa/Morbus Crohn Im Druck
• 40 Singleton J W, Hanauer S, Gitnick G L. et al. Pentasa Crohn’s Disease Study Group . Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn’s disease: results of a 16-week trial.  Gastroenterology. 1993;  104 1293-1301
• 41 Stange E F, Schreiber S, Raedler A. et al . Therapie des Morbus Crohn - Ergebnisse einer Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten.  Z Gastroenterol. 1997;  35 541-554
• 42 Stange E F, Riemann J, von Herbay A. et al . Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa - Ergebnisse einer evidenz-basierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten.  Z Gastroenterol. 2001;  39 19-72
• 43 Summers R W, Switz D M, Sessions J T Jr. et al . National Cooperative Crohn’s Disease Study: results of drug treatment.  Gastroenterology. 1979;  77 847-869
• 44 Sutherland L R, May G R, Shaffer E A. Sulfasalazine revisited: a meta-analysis of 5-aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis.  Ann Intern Med. 1993;  118 540-549
• 45 Sutherland L R, Roth D E, Beck P L. Alternatives to sulfasalazine: a meta-analysis of 5-ASA in the treatment of ulcerative colitis.  Inflamm Bowel Dis. 1997;  3 65-78
• 46 Targan S R, Hanauer S B, van Deventer S J. et al. Crohn’s Disease cA2 Study Group . A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor α for Crohn’s disease.  N Engl J Med. 1997;  337 1029-1035
• 47 Truelove S, Witts L. Cortisone in ulcerative colitis. Final report on therapeutic trial.  Brit Med J. 1955;  2 1041-1048

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