Einfluß von Dosisintensität und therapiebedingter Leukozytopenie in der Intensivtherapie auf die Prognose bei akuter lymphatischer Leukämie im Kindesalter

Abstract

Dose intensity (DI) plays an important role in the treatment of neoplastic diseases. The individual DI within a protocol may vary considerably and thus may be an important prognostic factor. In 213/305 patients treated in the cooperative study COALL-85 for childhood acute lymphoblastic leukemia the following parameters of individual therapy intensity were analyzed: Total time for intensive treatment, cumulative doses of single drugs, mean relative dose (= relation between received and prescribed doses of all drugs), mean relative dose intensity (= mean relative dose/time) as well as frequency and duration of leukocytopenia. Therapy for LR (low-risk) and HR (high-risk) patients were seperately analyzed by both life-table method and multivariate regression analysis. Neither length of time, mean relative dose intensity nor the other parameters had any significant influence on prognosis within the HR protocol. The only significant prognostic factor was the remission status on day 28 (p< 0.001 in multivariate analysis). In contrast patients treated with the LR protocol had significantly fewer relapses if treatment resulted in leukocytopenic episodes (probability for event free survival (EFS) = 0.76 in patients with one or two leukocytopenic episodes compared to 0.52 in patients with none). Patients with a mean relative dose >0.9 showed a higher EFS of borderline significance than patients with mean relative dose < =0.9 (0.72 vs 0.49, p = 0.09). We would like to conclude, that treatment protocols with very intensive and prolonged combination chemotherapy have a certain margin of safety in DI without disadvantage for the patient. In less intensive and shorter protocols, however, the individual DI, characterized by treatment-related leukocytopenia, seems to be a crucial factor.

Zusammenfassung

Die Dosisintensität spielt bei der Behandlung maligner Erkrankungen eine wichtige Rolle. Die individuelle Therapieintensität der Patienten kann jedoch erheblich variieren und könnte die Rezidivwahrscheinlichkeit beeinflussen. Bei 213 von 305 Patienten der Kooperativen Studie COALL-85 für akute lymphatische Leukämien (ALL) im Kindesalter wurden folgende Parameter der indivdiduellen Therapieintensität untersucht: Zeitdauer der Intensivphase, kumulative Dosen einzelner Medikamente, mittlere relative Dosis (= Verhältnis der verabreichten zu den vorgeschriebenen Dosen aller Medikamente), mittlere relative Dosisintensität (= mittlere relative Dosis/Zeit) und Häufigkeit und Dauer von Leukozytopenien. Die Untersuchung wurde getrennt für den Therapiezweig mit niedrigem Risiko (low-risk; LR) und hohem Risiko (high-risk; HR) mit Hilfe der Life-table-Analyse nach Kaplan-Meier sowie der multivariaten Regressionsanalyse nach Cox durchgeführt. Im HR-Zweig hatten weder die Zeitdauer, die mittlere relative Dosisintensität noch die übrigen untersuchten Parameter einen Einfluß auf die Überlebenswahrscheinlichkeit. Allein das Erreichen einer Vollremission bis Tag 28 war ein signifikanter prognostischer Faktor (p< 0.001 in der multivariaten Analyse). Im Gegensatz dazu erwiesen sich für die Patienten des LR-Protokolls das Erreichen einer Leukozytopenie und deren kurze Dauer als prognostisch günstig (Event free survival (EFS) = 0.76 bei einer oder zwei leukozytopenischen Phasen gegenüber 0.52 bei keiner, p = 0.023). Patienten mit mittlerer relativer Dosis >0.9 zeigten eine grenzwertig signifikant höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als Patienten mit mittlerer relativer Dosis < =0.9 (EFS = 0.72 gegen 0.49, p = 0.09). Wir möchten daraus schließen, daß in der Durchführung des Hochrisikoprotokolls mit der langen und intensiven Kombinationschemotherapie ein gewisser Spielraum für die Dosisintensität gegeben ist, ohne daß die Rezidivwahrscheinlichkeit beeinflußt wird. Im weniger intensiven und kurzen Niedrigrisikoprotokoll dagegen scheint eine hohe individuelle Therapieintensität, gekennzeichnet durch das Erreichen einer Leukozytopenie, wichtig zu sein.