Erfahrungen mit D2E7

Abstract

D2E7 is a fully human antibody against TNFα the sequence of which is entirely derived from the genome of human lymphocytes. Therefore, it should be less immunogenic for the recipient than chimaeric and "humanised" antibodies and soluble receptor constructs currently in use. In a clinical phase-1 study (DE001/003) in 120 patients with long-lasting "refractory" active rheumatoid arthritis (disease duration 11.5 years, disease activity score [DAS] 5.32) D2E7 was given in doses of 0.5-10 mg/kg D2E7 i.v. over 3-5 minutes every two weeks over a time period of now 1œ years and resulted in an impressive statistically significant and long-lasting reduction of disease activity (moderate DAS response in 80%, decrease in the number of swollen and tender joints and the ESR >50%) with all doses > 1 (3) mg/kg body weight. The tolerability was good. In a further phase-1 study (DE004) in 24 patients with long-lasting (10.1 years) "refractory" (3.4 DMARDs) RA 0.5 mg/kg body weight D2E7 s.c. over 12 weeks resulted in a moderate DAS response in 78% of patients but in no patients on placebo. 283 patients (disease duration 8 years, CRP 51 mg/l, 4 previous DMARDs) were treated with weekly 20, 40, 80 mg D2E7 s.c. or placebo in a 4-arm randomised phase-2 study. After 12 weeks an improvement of the CRP and the number of swollen joints > 60 % was reached, significantly (p < 0.001) superior to placebo. In patients with incomplete response to methotrexate (median 15 mg/week) 18 patients each received 1 mg/kg D2E7 i.v. or 1mg/kg D2E7 s.c. or placebo. Within the first 4 weeks 28 % of patients on placebo, 45 % (s.c.) and 72% (i.v.), respectively, reached a DAS response. 66 patients of the study DE003 with a complete set of X-rays at baseline, after 6 and 12 months showed no progression in the Ratingen score and the Sharp score when scored blinded as to patient identity and chronological sequence of the films. 22 of these patients from Ratingen had X-rays a mean of 18 months before baseline. They showed a significant radiographic progression during this pre-treatment period. Without doubt D2E7 has improved the options in the treatment of severe rheumatoid arthritis.

Zusammenfassung

D2E7 ist ein gentechnotogisch hergestellter, voll humaner Antikörper (AK) gegen TNFα dessen Sequenz gänzlich dem Genmaterial menschlicher Lymphozyten entstammt. Er sollte damit weniger immunogen sein als derzeit verwendete chimäre oder teilhumanisierte Antikörper bzw. Rezeptorkonstrukte. In einer klinischen Phase- 1-Studie (DE001/003) bei 120 Patienten mit langjähriger ,,therapierefraktärer" aktiver c.P. (Krankheitsdauer 11,5 Jahre, DAS 5,32) wurde D2E7 in Einzeldosen von 0,5-10 mg/kg D2E7 als i. v.-Kurzinfusion alle 2 Wochen über inzwischen 1œ Jahre gegeben und führte bei guter Verträglichkeit zu einer eindrucksvollen statistisch signifikanten und anhaltenden Reduktion der Krankheitsaktivität (80% DAS-Responder, Reduktion der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke sowie der BSG > 50%) bei allen Dosen > 1 (bis 3) mg/kg. In einer weiteren Phase-1-Studie (DE004) bei 24 Patienten mit langjähriger (10,1 Jahre) ,,therapiefraktärer" (3,4 DMARDs) c.P. führten 0,5mg/kg D2E7 wöchentlich s.c. über 12 Wochen in 78% zu einem DAS-Response, der bei keinem Plazebopatienten erreicht wurde. In einer randomisierten 4-armigen Phase-2-Studie mit wöchentlich 20,40, 80 mg D2E7 s.c. oder Plazebo bei 283 Patienten (Krankheitsdauer 8 Jahre, CRP 51 mg/l, 4 vorherige DMARDs) wurde mit 40 bzw. 80 mg nach 12 Wochen eine Besserung des CRP und der Zahl geschwollener Gelenke um > 60% erreicht (gegenüber Plazebo p< 0,001). Zusätzlich zu einer nicht ausreichend wirksamen MTX-Behandlung (median 15 mg/Woche) erhielten je 18 Patienten Plazebo oder 1mg D2E7 i.v. oder 1 mg/kg D2E7 s.c. Innerhalb der ersten 4 Wochen erreichten 28% der Plazebopatienten, 45% (s.c.) bzw. 72% (i.v.) der mit D2E7 behandelten Patienten einen DAS-Responder-Status. 66 Patienten der Studie DE003 mit einem kompletten Satz Röntgenbilder zu den Zeitpunkten 0, 6 und 12 Monate zeigten im Ratingen Score und im Sharp Score bei blindem Scoren (auch was den Zeitpunkt der Aufnahme betrifft) keine Progredienz. 22 Patienten des Zentrums Ratingen (gleichzeitig blind gelesen) waren während 18 Monaten vor Therapiebeginn mit D2E7 dagegen stark progredient. Die Behandlung mit D2E7 kann als deutlicher therapeutischer Fortschritt bezeichnet werden.