Total Synthesis of 26-Fluoro-epothilone B

Abstract

An efficient synthesis of the epothilone B derivative 26-fluoroepothilone B (1) was realized by early introduction of the synthetically demanding fluoromethyl epoxide function. The presence of a fluoro substituent results in a remarkable increase in the stability of the epoxide, which tolerates the wide range of reaction conditions required for the fragment coupling step and end game transformations.

Key words

epothilone - total synthesis - fluorine - epoxides - sub­stituent effects

References

• Reviews:
• 1a Altmann K.-H. Mini-Rev. Med. Chem.  2003,  3:  149 
• 1b Wartmann M. Altmann K.-H. Curr. Med. Chem.  2002,  2:  123 
• 1c Klar U. Skuballa W. Buchmann B. Schwede W. Bunte T. Hoffmann J. Lichtner RB. ACS Symposium Series  2001,  796:  131 
• 1d Nicolaou KC. Ritzen A. Namoto K. Chem. Commun.  2001,  1523 
• 1e Harris CR. Kuduk SD. Danishefsky SJ. Chemistry for the 21st Century  2001,  8 
• 1f Wessjohann LA. Curr. Opin Chem. Biol.  2000,  4:  303 
• 1g Nicolaou KC. Roschangar F. Vourloumis D. Angew. Chem. Int. Ed.  1998,  37:  2014 
• 2a Newman RA. Yang J. Finlay MRV. Cabral F. Vourloumis D. Stephens LC. Troncoso P. Wu X. Logothetis CJ. Nicolaou KC. Navone NM. Cancer Chemother. Pharm.  2001,  48:  319 
• 2b Nicolaou KC. Finlay MRV. Ninkovic S. Sarabia F. Tetrahedron  1998,  54:  7127 
• 2c Nicolaou KC. Ninkovic S. Finlay MRV. Sarabia F. Li T. Chem. Commun.  1997,  2343 
• 2d Altmann K.-H. Nicolaou KC. Wartmann M. OReilly T. Proceedings of the American Association for Cancer Research  2001,  42:  Abstr. 1979 
• 3 Katsuki T. Sharpless KB. J. Am. Chem. Soc.  1980,  102:  5976 
• 4 Review: Singh RP. Shreeve JM. Synthesis  2002,  2561 
• 5 Schinzer D. Limberg A. Boehm OM. Chem.-Eur. J.  1996,  2:  1477 
• 6 Altmann K.-H. Bold G. Caravatti G. Denni D. Floersheimer A. Schmidt A. Rihs G. Wartmann M. Helv. Chim. Acta  2002,  85:  4086 
• 7a Schinzer D. Limberg A. Bauer A. Boehm OM. Cordes M. Angew. Chem. Int. Ed.  1997,  36:  523 
• 7b Nicolaou KC. Sarabia F. Ninkovic S. Yang Z. Angew. Chem. Int. Ed.  1997,  36:  525 
• 8 Lermer L. Neeland E. Ounsworth J.-P. Sims RJ. Tischler SA. Weiler L. Can. J. Chem.  1992,  70:  1427 
• 9 Yarovenko NN. Raksha MA. Zh. Obsh. Khim.  1959,  29:  215 
• 10 Takaoka A. Iwakiri H. Ishikawa N. Bull. Chem. Soc. Jpn.  1979,  52:  3377 
• 11 Schinzer D. Bauer A. Schieber J. Chem.-Eur. J.  1999,  5:  2492 
• 12a For an analogous observation in a total synthesis of epothilone B, see: Martin HJ. Drechser M. Mulzer J. Angew. Chem. Int. Ed.  2000,  39:  581 
• 12b For the sensitivity of the epoxide in epothilone A and B, see: Sefkow M. Kiffe M. Höfle G. Bioorg. Med. Chem. Lett.  1998,  8:  3031 
• 13 Nicolaou KC. Namoto K. Ritzen A. Ulven T. Shoji M. Li J. D’Amico G. Liotta D. French CT. Wartmann M. Altmann K.-H. Giannakakou P. J. Am. Chem. Soc.  2001,  123:  9313