Echinococcosis: a Challenge for Liver Sonography

Introduction

Due to the currently widespread availability of sonography, mostly benign masses of the liver are being discovered increasingly frequently as incidental findings. By far the most common masses found in the liver are focal hyposteatosis, simple liver cysts and hemangiomas. Detection of focal nodular hyperplasia (FNH) and liver adenomas is 10 to 100 times less common than simple cysts, hemangiomas or focal hyposteatosis [1]. Complex cysts and non-typical masses, especially during screening examinations or upper abdominal sonography due to other complaints, present investigators with the question of whether the lesion is an atypical benign lesion or a previously unknown primary malignant or metastatic lesion of a previously unknown underlying malignant disease [2].

The sonographic findings in fox tapeworm disease (alveolar echinococcosis, AE) and canine tapeworm disease (cystic echinococcosis, CE) are complex and can pose significant differential diagnostic problems. They may present as complex cysts or as malignant tumors in the liver. Based on case reports, we will discuss the diagnostic difficulties and pitfalls of these two diseases in the following article [3].

Geographic Distribution and Development Cycles of these Diseases

AE and CE are two completely different diseases [4]. Thus, the two diseases differ with respect to their development cycles and geographic distribution. As part of the reporting requirement under Section 7 (3) of the German Infection Protection Act (IfSG), 87 cases of CE and 41 cases of AE were reported to the Robert Koch Institute in 2019. A high number of unrecognized cases and underreporting can be assumed, as data from the German National Echinococcosis Registry suggest. For AE, the data show a slightly increasing trend, while the number of cases for CE has stagnated at a stable level.

Fox Tapeworm Disease (Echinococcus multilocularis)

AE is a zoonosis transmissible by the larval stage of the cestode Echinococcus multilocularis (E. multilocularis) [5]. Germany is one of the world’s high-risk regions. Most cases have been reported by the states of Baden-Württemberg and Bavaria ([Fig. 1], [2]) [6] [7].

Fig. 1 Global distribution of alveolar echinococcosis according to published literature 2001–2018.

Fig. 2 Geographic distribution of human alveolar echinococcosis in Germany, 1992–2018.

The adult cestode E. multilocularis produces infectious worm eggs in the gastrointestinal tract of its final host (mostly foxes), which are excreted as mature worm eggs in the feces of this host and contain infectious oncospheres (first larva of the tapeworm) [8]. In Europe, the red fox (Vulpes vulpes) is the most common final host [9]. As part of the sylvatic cycle, natural intermediate hosts, generally mice, ingest the infectious worm eggs. The egg capsule dissolves in the gastrointestinal tract of the mice, releasing the so-called oncospheres (hexacanthene larvae). Intrinsic activation and penetration of the intestinal wall is usually followed by infestation of the liver of the intermediate host [10]. There, the oncospheres develop into the metacestode (second larva of the tapeworm), which in turn gives rise to fertile protoscolices, which then develop into adult worms (cestodes). In the course of this process, the mouse becomes ill (natural intermediate host). If this diseased mouse is eaten by a fox, the life cycle of E. multilocularis is complete [10]. However, accidental intermediate hosts such as humans can also be infected by E. multilocularis by coincidental oral ingestion of infectious worm eggs. The time between infection and diagnosis can range from 10 to 15 years, although the exact time of infection is usually impossible to determine. Due to its untreated 90 percent mortality within 10–15 years of diagnosis, AE is one of the most dangerous parasitoses in Central Europe [11]. The individual development steps within the accidental intermediate host are similar to those in the natural intermediate host. However, there is no further transmission of the parasite to fertile fox tapeworm larvae (protoscolices) in the liver of the accidental intermediate host ([Fig. 3]).

Fig. 3 Life and developmental cycle of Echinococcus multilocularis [4].

Alveolar Echinococcosis (Fox Tapeworm Disease)

Patients are typically asymptomatic in the initial stage of fox tapeworm disease. First symptoms may include nonspecific upper abdominal pain, fatigue and jaundice; Generally these symptoms occur with long-standing disease, since the incubation period can take 5–15 years [4]. Complications such as biliary obstruction, portal hypertension, and bleeding esophageal varices have been described in advanced disease stages and are attributed to the invasive growth of E. multilocularis lesions in the liver [12] [13]. The following case reports on a patient from a high-risk area in Baden-Württemberg who had “re-imported” the disease. All initially suspected were not confirmed.

The above case provides a typical picture of AE with a pseudocystic pattern. The pseudocystic pattern has irregular anechoic wall thickening in the marginal area and centrally a hypoechoic or partially anechoic necrotic area. At most, a differential diagnosis can be differentiated from a large liver abscess ([Fig. 4B]). By including these clinical symptoms, this form of presentation of the AE B-scan is easy to diagnose using sonography, because a liver abscess could largely be ruled out due to the persistent absence of fever in the patient’s history ([Fig. 4A, B]). In this case the diagnosis was made based exclusively on ultrasound.

Note

Fox tapeworm disease has no specific clinical symptoms; symptoms often only appear in later stages. Initial symptoms may include nonspecific upper abdominal pain, fatigue and cholestatic jaundice. The incubation period can take five to fifteen years.

Until 2002, only one MRI graphical classification was available for the various presentation patterns of AE [14]. Kodama classification distinguishes five patterns. Due to the physical principle of action, the manifestation forms of AE described in the MRI classification differ considerably from those in ultrasound [15]. Typical sonographic patterns, especially the so-called storm and hail pattern, were described sonographically early on [16]. An ultrasound classification was first published in 2016, likewise consisting of five patterns ([Fig. 5]) [17]. The storm and hail pattern is the most common found in Germany, accounting for over 50 % of cases, and is pathognomonic for the disease ([Fig. 6]). There are few other differential diagnoses in B-scan sonography, so that a sonomorphological diagnosis is possible with typical presentation. Most commonly, this manifestation form is mistaken for cholangiocellular carcinoma [2].

Fig. 5 Echinococcus multilocularis Ulm Classification – Ultrasound (EMUC-US) for image morphological characterization of alveolar echinococcosis.

Fig. 6 Typical storm and hail pattern according to the Echinococcus multilocularis Ulm Classification – Ultrasound (EMUC-US). The storm and hail pattern is characterized by unclear delineation, an irregular edge structure, an inhomogeneous pattern with hyperechoic structure with and without sound shadows.

Distribution of sonographic patterns by frequency (%):

• Storm and hail pattern: 54.1 %

• Pseudocystic pattern: 13.5 %

• Ossification pattern: 13.0 %

• Hemangioma-like pattern: 8.1 %

• Metastatic pattern: 6.5 %

• Non-classifiable: 4.8 %

Note

Just as with MRI classification, sonographic classification of alveolar echinococcosis (fox tapeworm disease) can distinguish among five forms of presentation. The so-called storm and hail pattern is the most common in Germany.

Image morphological suspicion of AE should be confirmed serologically according to WHO-IWGE recommendations. Positive serology without a corresponding imaging correlate is not considered a disease at this time. The sensitivity of the echinococcosis screening test with hydatid fluid from E. granulosus is reported here to be 94–97 % for AE, and the Em total larvae ELISA is reported to have a sensitivity of approximately 95 %. For the confirmation test (Em10, Em18, EmII/ 3 or Em2) with purified or recombinant antigens of the germinal or laminar layer of E. multilocularis, the sensitivity is given as 90–100 % and specificity as 95–100 % [18] [19].

The case described above impressively shows the considerable diagnostic difficulties posed by the metastatic pattern of AE. Previously unpublished data show that the metastatic pattern in contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in the arterial phase demonstrates marked rim enhancement that remains detectable into the late phase. Based on these data, AE should be considered in patients with ambiguous incidental metastasis-like masses without corresponding clinical symptoms. A small central hyperechoic scar is often found in the metastatic pattern, but this may be absent. In most cases, the metastatic pattern is found during a routine clinical examination or as part of the workup for other medical conditions ([Fig. 11A, B]). In addition to the metastatic-like pattern, a hemangioma-like pattern represents the most difficult form with respect to differential diagnosis ([Fig. 12]).

Fig. 11 A, B Examples of two typical metastatic patterns, which were discovered as incidental findings during a routine examination.

Fig. 12 Typical image of a hemangioma-like pattern in alveolar echinococcosis.

Again, the distinction between a true hemangioma and a hemangioma-like pattern in AE can only be made using contrast-enhanced ultrasound ([Fig. 13A]). The hemangioma-like pattern in alveolar echinococcosis may demonstrate early arterial rim enhancement. The typical contrast behavior of hemangiomas includes arterial peripheral nodular contrast enhancement and centripetal contrast flooding with complete or incomplete iris diaphragm phenomenon, as well as hyperechogenic visualization in the late phase compared with the liver parenchyma, which is less echoic [20] ([Fig. 13B–D]). These phenomena, detectable in “true hemangiomas”, are not found in the hemangioma-like pattern of AE ([Fig. 14A–D]).

Fig. 13 Typical image after CEUS of a hemangioma-like pattern in alveolar echinococcosis. A Hemangioma-like pattern on B-scan; B–D The mass shows arterial non-nodular rim enhancement and does absorb contrast centrally during portal and late phases.

Fig. 14 A True hemangioma in B-scan; C–D Typical contrast behavior of a true hemangioma with complete iris diaphragm phenomenon.

Note

Contrast-enhanced ultrasound can be used to differentiate between “true” hemangiomas and the hemangioma-like pattern seen in alveolar echinococcosis. The typical nodular rim enhancement and subsequent complete or incomplete iris diaphragm phenomenon are not found in the hemangioma-like pattern of alveolar echinococcosis. In the arterial phase, rim enhancement is found instead. Otherwise, the mass remains anechoic throughout the contrast phase.

The so-called ossification pattern could be detected in approximately 13 % of the cases recorded in the German National Fox Tapeworm Register ([Fig. 15A]). It can be assumed that this is an encapsulated and no longer infectious calcification structure. The previous results of the few available PET CT studies failed to demonstrate activity with this form of presentation [15]. Differential diagnosis includes hepatolithiasis or hyperechoic metastasis of rectal cancer ([Fig. 15B, C]). The cases described show the considerable differences in the forms of presentation of AE. In an impressive case series Stojkovic et al. demonstrated the problem of over- and under-treatment of AE [3]. In principle, histological clarification should be sought if the sonographic findings are unclear. When clarifying a hemangioma-like pattern, contrast-enhanced ultrasound should be performed beforehand to reliably rule out a “true hemangioma”, and if necessary, further sectional imaging by magnetic resonance imaging (MRI) should be undertaken. The involvement of a reference pathologist is recommended in case of ambiguous histological findings ([Fig. 9]).

Fig. 15 A Typical finding of a so-called ossification pattern in alveolar echinococcosis; B Hepatolithiasis; C Hyperechoic metastasis in rectal cancer.

In AE, there is always an indication for therapy in the case of infiltrative growth. Treatment options include drug therapy and surgery. Approximately one-third of patients are diagnosed at a stage that is primarily operable locally. Only surgical resection of the affected portions of the liver with a 1–2 cm safety margin offers a chance of cure [4]. Benzimidazole drug therapy is indicated in all patients and is sometimes required for life. Albendazole (ABZ) is given at a dose of 10–15 mg/kgKG/d in two divided doses and should be taken with a high-fat meal. The only available alternative drug is mebendazole, which should be taken at 40–50 mg/kgKG/d divided into three doses [4].

Canine Tapeworm Disease (Echinococcus multilocularis)

Unlike fox tapeworm disease (alveolar echinococcosis, AE), dog tapeworm disease (cystic echinococcosis, CE) occurs worldwide. However, there are regions with higher infestation rates. In Europe, the focus is on Southern and Eastern Europe and the Balkans ([Fig. 16]) [21]. The highest incidence rate in Europe was observed in Sardinia, with more than 8 cases per 100 000 population in 2001–2005, but Russia and Turkey also have high infection rates [4]. In Germany, cystic echinococcosis is now classified as a non-autochthonous disease.

Fig. 16 Distribution of Echinococcus granulosus and cystic echinococcosis worldwide, 2009 according to the World Health Organization (WHO). Source: https://www.who.int/images/default-source/maps/global_echinococcosis_2009.png?sfvrsn==7a92a53f_o.

Infection with the parasite E. granulosus is fecal-oral. Many dogs and other canines are carriers of the parasite E. granulosus. Often, cattle, sheep, horses and other ungulates represent natural intermediate hosts in the development cycle ([Fig. 17]). After oral ingestion of eggs of E. granulosus, the oncospheres (larvae) develop in the small intestine and, after perforation and penetration of the intestinal wall, migrate to the target organs via the blood and lymphatic pathways. In about 70 % of cases, the oncospheres enter the liver, in 20 % of cases, the lungs, and other organs in approx. 10 % of occurrences [21]. In the target organs, the oncospheres sprout into metacestodes and lead to cystic masses. Compared to the fox tapeworm, behavior of these cysts is generally benign [21]. The development cycle is completed when the primary host, such as dogs, ingest the offal of infected animals. As in the fox tapeworm cycle, humans are an accidental intermediate host ([Fig. 17]).

Fig. 17 Life and developmental cycle of Echinococcus granulosus [4].

Cystic Echinococcosis (Canine Tapeworm Disease)

In Germany, CE is predominantly an imported disease. The majority of patients come from Southeastern Europe, areas of the former Soviet Union or Africa. Conversely, this means that CE should not be initially considered in a native patient with cystic liver lesions [22]. Data from our specialty outpatient clinic show the countries of origin of patients with cystic echinococcosis ([Fig. 18]). Almost all of the few patients with dog tapeworm disease of the liver who grew up in Germany have a travel history which explains the CE infection.

Fig. 18 Countries of origin of patients with cystic echinococcosis.

Note

Cystic echinococcosis is an imported disease and occurs predominantly in patients with a migrant background. Cystic echinococcosis in patients raised in Germany is a rarity and is usually explained by a travel history. The recording of a careful travel history and especially contact with dogs or other animals is of particular importance.

A sonomorphological classification has been available for CE for many years [23] [24]. The classification of CE published by WHO shows the possible typical sonographic patterns ([Fig. 19]). Furthermore, the WHO classification of CE allows the assessment of active and non-active stages according to the indication of need for treatment.

Fig. 19 WHO-IWGE ultrasound classification of cystic echinococcosis.

WHO stages CE1 and CE2 are considered active and in need of treatment, stages CE3a and CE3b are considered intermediate, and stages CE4 and CE5 are considered inactive and not requiring treatment. However, stage CE4 should be followed up for a longer period of time when a new diagnosis is made, as stage CE4 can develop into stage CE3b again [4] ([Fig. 20]).

Fig. 20 WHO CE stage 4. A WHO CE3b stage recurrence is found centrally in this lesion.

Basically, the treatment options for CE include a watch-and-wait strategy, surgical resection and drug therapy, depending on the organ involvement and stage [4]. Small cysts (< 5 cm in diameter in stage CE1–CE3a) respond particularly well to drug therapy. About 30 % of patients are cured after 3 to 6 months of treatment. However, longer therapy intervals may also be necessary, and in a few patients, permanent therapy may be necessary. Treatment is less effective for large cysts (> 10 cm diameter).

The following series of images of a progression of CE over seven years shows that the classic sonographic progression of WHO stages CE2 to CE4 may deviate from the usual patterns. Accordingly, treated stages without previous findings are often very difficult to interpret ([Fig. 22]).

Fig. 22 This image series shows in progression that the higher stages WHO CE4 and CE5 cannot be diagnosed exclusively by ultrasound without previous findings.

The cases presented show that the higher WHO stages CE4 and CE5 cannot be diagnosed exclusively by ultrasound without previous findings. Because of the discontinued activity of stages 4 and 5, ultrasound-guided puncture for clarification of the mass is not a contraindication. The greatest challenge is to differentiate WHO stage CE1 from a simple liver cyst ([Fig. 23A, B]). In addition to the anamnestic data on the origin of the patient, the number of cysts can be additional important information for possible differentiation.

Fig. 23 A Illustration of cystic echinococcosis WHO stage CE1; B On the right, a simple dysontogenetic cyst.

Frequently, only a singular cyst is detectable in CE. In contrast, simple dysontogenetic liver cysts often occur in greater numbers ([Fig. 24]) [22]. As a typical sign, a more vigorous and hyperechoic cyst wall can be detected in WHO stage CE1 cystic echinococcosis.

Fig. 24 Illustration of the number of sonographically-detectable cysts in cystic echinococcosis on the right and simple cysts on the left.

A high-grade image-morphologic suspicion of cystic echinococcosis should also be confirmed by serology. A blood test of the patient by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) with components of the crude antigen from the cyst fluid has a high sensitivity (between 60–95 % depending on the CE stage), but the specificity is not satisfactory. When purified antigens are used, specificity increases, but overall sensitivity and specificity of serology in CE remain unsatisfactory and up to 25 % of CE patients show negative echinococcal serology [4].

Note

An echinococcus cyst in WHO stage CE1 differs from a simple hepatic cyst mainly by the clearly hyperechoic cyst wall, which cannot be thus visualized in a simple liver cyst. If multiple cysts can be detected, this finding tends to argue against cystic echinococcosis. Echinococcosis cysts often occur individually and rarely in numbers greater than 4 cysts.

Summary of Key Statements

Fox tapeworm disease (alveolar echinococcosis, AE) is a parasitic disease occurring in temperate climates of the northern hemisphere with an endemic focus in southern Germany, northeastern France, Austria and Switzerland. In AE, the stages of metastatic pattern and hemangioma-like pattern cannot be differentiated from possible metastases and true hemangiomas without contrast-enhanced ultrasound. The metastatic pattern presents one of the greatest challenges to sonography, but is extremely rare. The storm and hail pattern is the most common sonographic manifestation of AE, accounting for approximately 50 % of all cases detected in Germany. The pseudocystic pattern of AE may be difficult to differentiate from liver abscesses or atypical cysts solely by using ultrasound. However, clinical data and laboratory values usually aid in differentiation.

Canine tapeworm disease (cystic echinococcosis, CE) is usually a disease imported from countries in southeastern Europe and Africa. Higher WHO stages of cystic echinococcosis CE4 and CE5 cannot be diagnosed as such based on sonomorphology alone without relevant previous findings. WHO stage CE4 must be monitored with ultrasound on a regular basis after initial diagnosis, as recurrences may form again. Patients presenting with CE or AE should be referred to an appropriate specialty and competence center.

Note

Canine tapeworm disease (cystic echinococcosis, CE) and fox tapeworm disease (alveolar echinococcosis, AE) are two completely separate diseases with different life and development cycles. CE is mostly a disease imported from southern countries with poor socioeconomic conditions. AE is also endemic in Germany, especially in Baden-Württemberg and Bavaria. Therefore, medical history information regarding the patient's place of residence and travel activity is crucial.

Deutsche Version

Einleitung

Aufgrund der inzwischen flächendeckenden Verfügbarkeit der Sonografie werden immer häufiger – als Zufallsbefund – meist benigne Raumforderungen der Leber entdeckt. Die mit Abstand am häufigsten in der Leber gefundenen Raumforderungen sind fokale Minderverfettungen bei Steatosis hepatis, einfache Leberzysten und Hämangiome. Der Nachweis von fokal nodulären Hyperplasien (FNH) und Leberadenomen ist 10- bis 100-mal seltener als einfache Zysten, Hämangiome oder fokale Minderverfettungen [1]. Komplizierte Zysten und nicht typische Raumforderungen stellen vor allem im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen oder Oberbauchsonografien aufgrund anderer Beschwerden die Untersucher vor die Frage, ob es sich um eine atypische benigne Läsion oder eine bisher nicht bekannte, primär maligne oder metastasensuspekte Läsion einer bisher nicht bekannten malignen Grunderkrankung handelt [2].

Die sonografischen Befunde bei der Fuchsbandwurm-Erkrankung (Alveoläre Echinokokkose, AE) und der Hundebandwurm-Erkrankung (Zystische Echinokokkose, CE) sind komplex und können erhebliche differenzialdiagnostische Probleme bereiten. Sie können sich wie komplizierte Zysten oder wie maligne Tumore in der Leber präsentieren. Anhand von Kasuistiken wollen wir im Folgenden auf die diagnostischen Schwierigkeiten und Fallstricke dieser beiden Erkrankungen eingehen [3].

Geografisches Vorkommen und Entwicklungszyklen der beiden Erkrankungen

Bei der AE und CE handelt es sich um 2 völlig unterschiedliche Erkrankungen [4]. So unterscheiden sich die beiden Erkrankungen bezüglich ihrer Entwicklungszyklen und des geografischen Vorkommens. Dem Robert Koch-Institut wurden im Rahmen der Meldepflicht nach § 7 Abs. 3 IfSG im Jahr 2019 87 Fälle mit CE und 41 Fälle mit AE gemeldet. Von einer hohen Dunkelziffer und Untererfassung ist auszugehen, wie Daten des Nationalen- Echinokokkose-Registers nahelegen. Für die AE zeigen die Daten einen leicht ansteigenden Trend, während die Fallzahlen der CE auf einem stabilen Niveau stagnieren.

Fuchsbandwurm (Echinococcus multilocularis)

Die AE ist eine durch das Larvenstadium des Cestoden Echinococcus multilocularis (E. multilocularis) übertragbare Zoonose [5]. Weltweit zählt Deutschland zu den Hochrisikogebieten. Die meisten Fälle werden aus Baden-Württemberg und Bayern berichtet ([Abb. 1], [2]) [6] [7].

Abb. 1 Weltweite Verteilung der Alveolären Echinokokkose beim Menschen gemäß der veröffentlichten Literatur 2001–2018.

Abb. 2 Geografische Verteilung der humanen Alveolären Echinokokkose in Deutschland, 1992–2018.

Die adulte Cestode E. multilocularis produziert im Gastro-Intestinaltrakt seines Endwirts (meist Füchse) infektiöse Wurmeier, welche als reife Wurmeier über den Kot des Endwirts ausgeschieden werden und infektiöse Onkosphären (erste Larve des Bandwurmes) enthalten [8]. In Europa gilt dabei der Rotfuchs (Vulpes vulpes) als häufigster Endwirt [9]. Im Rahmen des sylvatischen Zyklus nehmen natürliche Zwischenwirte, meist Mäuse, die infektiösen Wurmeier auf. Im Magen-Darmtrakt der Mäuse löst sich die Eikapsel auf, wodurch die sogenannten Onkosphären (Hexacanthenlarven) frei werden. Nach intrinsischer Aktivierung und Penetration der Darmwand erfolgt meist ein Befall der Leber des Zwischenwirts [10]. Dort entwickeln sich die Onkosphären zur Metacestode (zweite Larve des Bandwurmes), aus welcher dann wiederum fertile Protoscolices entstehen. Diese entwickeln sich zu adulten Würmern (Cestoden). Im Rahmen dieses Prozesses erkrankt die Maus (als natürlicher Zwischenwirt). Wenn diese erkrankte Maus von einem Fuchs gefressen wird, ist der Lebenszyklus von E. multilocularis komplettiert [10]. Durch akzidentielle orale Ingestion infektiöser Wurmeier können jedoch auch Fehlzwischenwirte wie der Mensch durch E. multilocularis befallen werden. Die Zeit zwischen Infektion und Diagnose kann zwischen 10 und 15 Jahren betragen, wobei der genaue Infektionszeitpunkt meist nicht bestimmbar ist. Aufgrund ihrer unbehandelten 90-prozentigen Letalität binnen 10–15 Jahren nach Diagnosestellung gilt die AE als eine der gefährlichsten Parasitosen Mitteleuropas [11]. Die einzelnen Entwicklungsschritte innerhalb des Fehlzwischenwirts gleichen denen im natürlichen Zwischenwirt. Es erfolgt jedoch keine weitere Transmission des Parasiten zu fertilen Fuchsbandwurm-Kopfanlagen (Protoscolices) in der Leber des Fehlzwischenwirts ([Abb. 3]).

Abb. 3 Lebens- und Entwicklungszyklus des Echinococcus multilocularis [4].

Alveoläre Echinokokkose (Fuchsbandwurm-Erkrankung)

In der Anfangsphase der Fuchsbandwurminfektion sind die Patienten typischerweise asymptomatisch. Zu den ersten Symptomen können unspezifische Oberbauchschmerzen, Abgeschlagenheit und Gelbsucht gehören. Meist treten diese Symptome bei lang bestehender Erkrankung auf. Die Inkubationszeit kann 5–15 Jahre betragen [4]. Komplikationen wie biliäre Obstruktion, portale Hypertension und blutende Ösophagusvarizen wurden in fortgeschrittenen Krankheitsstadien beschrieben und werden auf das invasive Wachstum von E. multilocularis-Läsionen in der Leber zurückgeführt [12] [13]. Der nachfolgende Fall berichtet über einen Patienten aus einem Hochrisikogebiet aus Baden-Württemberg, der die Erkrankung „reimportiert“ hatte. Alle seltenen Tropenerkrankungen, welche zunächst vermutet wurden, bestätigten sich nicht.

Der oben genannte Fall zeigt ein typisches Bild einer AE mit einem pseudozystischen Muster. Das pseudozystische Muster weist im Randbereich eine irreguläre echoreiche Wandverdickung und zentral ein echoarmes, zum Teil echofreies Nekrose-Areal auf. Differenzialdiagnostisch ist allenfalls von einem großen Leberabszess zu differenzieren ([Abb. 4B]). Unter Einbeziehung der Klinik ist diese Präsentationsform der AE B-Bild-sonografisch gut zu diagnostizieren, denn der differenzialdiagnostisch in Betracht kommende Leberabszess konnte aufgrund der anamnestisch fortwährenden Fieberfreiheit weitestgehend ausgeschlossen werden ([Abb. 4A, B]). In diesem Fall wurde die Diagnose ausschließlich sonografisch gestellt.

Merke

Die Fuchsbandwurm-Erkrankung hat keine spezifische klinische Symptomatik; häufig treten Symptome erst in späteren Stadien auf. Zu den ersten Symptomen können unspezifische Oberbauchschmerzen, Abgeschlagenheit und cholestatische Gelbsucht gehören. Die Inkubationszeit kann 5 bis 15 Jahre betragen.

Bis 2002 stand für die verschiedenen Präsentationsmuster der AE lediglich eine MRT-grafische Klassifikation zur Verfügung [14]. Die Klassifikation nach Kodama unterscheidet dabei 5 Muster. Aufgrund des physikalischen Wirkprinzips unterscheiden sich die in der MRT-Klassifikation beschrieben Manifestationsformen der AE erheblich von denen im Ultraschall [15]. Typische sonografische Muster, insbesondere das sogenannte Sturm- und Hagelmuster, wurden sonografisch bereits früh beschrieben [16]. Eine Ultraschallklassifikation wurde erstmals 2016, ebenfalls aus 5 Mustern bestehend, publiziert ([Abb. 5]) [17]. Das Sturm- und Hagelmuster ist mit über 50 % der Fälle das häufigste in Deutschland gefundene Muster und pathognomonisch für die Erkrankung ([Abb. 6]). B-Bild-sonografisch gibt es hierzu wenige andere Differenzialdiagnosen, sodass bei typischer Präsentation eine sono-morphologische Diagnose möglich ist. Am häufigsten wird diese Manifestationsform mit einem cholangiozellulären Karzinom verwechselt [2].

Abb. 5 Echinococcus multilocularis Ulm Classification – Ultrasound (EMUC-US) zur bildmorphologischen Charakterisierung der alveolären Echinokokkose.

Abb. 6 Typisches Sturm- und Hagelmuster entsprechend der Echinococcus multilocularis Ulm Classifikation – Ultrasound (EMUC-US). Das Sturm- und Hagelmuster ist charakterisiert durch eine unklare Abgrenzbarkeit, eine unregelmäßige Randstruktur, ein inhomogenes Muster mit echoreicher Struktur mit und ohne Schallschatten.

Verteilung sonografischer Muster nach Häufigkeit (%):

• Sturm- und Hagelmuster: 54,1 %

• Pseudozystisches Muster: 13,5 %

• Verknöcherungsmuster: 13,0 %

• hämangiomartiges Muster: 8,1 %

• metastasenartiges Muster: 6,5 %

• Nicht klassifizierbar: 4,8 %

Merke

Wie für die MRT-Klassifikation kann auch bei der sonografischen Klassifikation der Alveolären Echinokokkose (Fuchsbandwurm-Erkrankung) zwischen 5 Präsentationsformen unterschieden werden. Das sogenannte Sturm- und Hagelmuster ist die häufigste Präsentationsform in Deutschland.

Ein bildmorphologischer Verdacht auf eine AE sollte entsprechend den Empfehlungen der WHO-IWGE serologisch bestätigt werden. Eine positive Serologie ohne ein entsprechendes bildgebendes Korrelat gilt nach derzeitigem Stand nicht als Erkrankung. Die Sensitivität des Echinokokkose-Suchtests mit Hydatiden-Flüssigkeit von E. granulosus wird hierbei mit 94–97 % für die AE angegeben, der Em-Gesamtlarven-ELISA mit einer Sensitivität von ca. 95 %. Für den Bestätigungstest (Em10, Em18, EmII/3 bzw. Em2) mit aufgereinigten bzw. rekombinanten Antigenen der Germinal- bzw. Laminarschicht von E. multilocularis wird die Sensitivität mit 90–100 % und die Spezifität mit 95–100 % angegeben [18] [19].

Der oben geschilderte Fall zeigt eindrucksvoll, welche erheblichen diagnostischen Schwierigkeiten das metastasenartige Muster der AE bereiten kann. Bisher nicht publizierte Daten zeigen, dass das metastasenartige Muster in der kontrastverstärkten Sonografie (CEUS) in der arteriellen Phase ein deutliches Rim-Enhancement zeigt, welches bis in die Spätphase nachweisbar bleibt. Schlussfolgernd aus diesen Daten sollte bei Patienten mit unklaren, zufälligen, metastasenartigen Raumforderungen ohne entsprechende Klinik an eine AE gedacht werden. Häufig findet man beim metastasenartigen Muster eine kleine, zentrale, echoreiche Narbe, welche jedoch auch fehlen kann. Meist wird das metastasenartige Muster im Rahmen einer klinischen Routineuntersuchung oder im Rahmen der Abklärung anderer Beschwerden gefunden ([Abb. 11A, B]). Neben dem metastasenartigen Muster stellt das hämangiomartige Muster die differenzialdiagnostisch schwierigste Form dar ([Abb. 12]).

Abb. 11 A, B Beispiele von 2 typischen metastasenartigen Mustern, welche im Rahmen einer Routineuntersuchung als Zufallsbefunde entdeckt wurden.

Abb. 12 Typisches Bild eines hämangiomartigen Musters bei Alveolärer Echinokokkose.

Die Unterscheidung zwischen einem echten Hämangiom und einem hämangiomartigen Muster bei AE gelingt auch hier nur mithilfe der kontrastverstärkten Sonografie ([Abb. 13A]). Das hämangiomartige Muster bei alveolärer Echinokokkose kann ein früharterielles Rim-Enhancement aufweisen. Das typische Kontrastmittelverhalten von Hämangiomen sind eine arterielle periphere noduläre Kontrastverstärkung und eine zentripetale Kontrastmittelanflutung mit komplettem oder inkomplettem Irisblendenphänomen sowie die hyperechogene Darstellung in der Spätphase gegenüber dem echoärmeren Leberparenchym [20] ([Abb. 13B–D]). Diese bei „echten Hämangiomen“ nachweisbaren Phänomene finden sich beim hämangiomartigen Muster der AE nicht ([Abb. 14A–D]).

Abb. 13 Typisches Muster nach CEUS bei hämangiomartigem Muster bei Alveolärer Echinokokkose. A Hämangiomartiges Muster im B-Bild. B–D Die Raumforderung zeigt arteriell ein nichtknolliges Rim-Enhancement und nimmt während der Portal- und Spätphase zentral kein Kontrastmittel auf.

Abb. 14 A Echtes Hämangiom im B-Bild C–D Typisches Kontrastmittelverhalten eines echten Hämangioms mit komplettem Irisblenden-Phänomen.

Merke

Mithilfe der kontrastmittelverstärkten Sonografie kann zwischen „echten“ Hämangiomen und dem hämangiomartigen Muster bei alveolärer Echinokokkose differenziert werden. Das typische knollenartige Rand-Enhancement und ein nachfolgendes komplettes oder inkomplettes Irisblendenphänomen finden sich beim hämangiomartigen Muster der Alveolären Echinokokkose nicht. In der arteriellen Phase findet sich stattdessen ein Rim-Enhancement. Ansonsten verbleibt die Raumforderung über die gesamte KM-Phase echofrei.

Das sogenannte Verknöcherungsmuster konnte in ca. 13 % der im Nationalen Fuchsbandwurmregister Deutschland erfassten Fälle nachgewiesen werden ([Abb. 15A]). Es ist davon auszugehen, dass es sich hierbei um eine verkapselte und nicht mehr infektiöse Verkalkungsstruktur handelt. Die bisherigen Ergebnisse der wenigen vorliegenden PET-CT-Untersuchungen konnten bei dieser Präsentationsform keine Aktivität nachweisen [15]. Differenzialdiagnostisch kommt eine Hepatolithiasis oder eine echoreiche Metastase eines Rektumkarzinoms infrage ([Abb. 15B, C]). Die geschilderten Fälle zeigen die erheblichen Unterschiede in den Präsentationsformen der AE. Stojkovic et al. konnten in einer eindrucksvollen Fallserie die Problematik der Über- und Untertherapie der AE zeigen [3]. Grundsätzlich sollte eine histologische Abklärung bei unklarem sonografischem Befund angestrebt werden. Bei der Abklärung des hämangiomartigen Musters sollte hier vorher zum sicheren Ausschluss eines „echten Hämangioms“ eine kontrastverstärkte Sonografie, gegebenenfalls eine weitere Schnittbildgebung mittels Magnet-Resonanz-Tomografie (MRT) erfolgen. Die Einschaltung eines Referenzpathologen bei unklarem histologischem Befund ist zu empfehlen ([Abb. 9]).

Abb. 15 A Typischer Befund eines sogenannten Verknöcherungsmusters bei Alveolärer Echinokokkose. B Hepatolithiasis. C Echoreiche Metastase bei Rektumkarzinom.

Bei der AE besteht angesichts des infiltrativen Wachstums immer eine Therapieindikation. Als Therapieoptionen stehen die medikamentöse und die chirurgische Therapie zur Verfügung. Etwa ein Drittel der Patienten wird in einem primär lokal operablen Stadium diagnostiziert. Nur durch die operative Resektion der betroffenen Leberanteile mit einem 1–2 cm breiten Sicherheitsabstand besteht eine Chance auf Heilung [4]. Eine medikamentöse Benzimidazol-Therapie ist bei allen Patienten indiziert und mitunter lebenslang erforderlich. Albendazol (ABZ) wird in einer Dosis von 10–15 mg/kgKG/d in 2 geteilten Dosen gegeben und ist mit einer fettreichen Mahlzeit einzunehmen. Das einzig verfügbare Alternativpräparat ist Mebendazol, das mit 40–50 mg/kgKG/d, verteilt auf 3 Dosen einzunehmen ist [4].

Hundebandwurm (Echinococcus granulosus)

Im Gegensatz zur Fuchsbandwurm-Erkrankung (Alveolären Echinokokkose, AE) kommt die Hundebandwurm-Erkrankung (Zystische Echinokokkose, CE) weltweit vor. Es werden jedoch auch hierbei Regionen mit höheren Durchseuchungsraten beobachtet. In Europa stehen Süd- und Osteuropa sowie der Balkan im Blickpunkt des Geschehens ([Abb. 16]) [21]. Die höchste Inzidenzrate in Europa wurde mit über 8 Fällen je 100 000 Einwohner im Zeitraum 2001–2005 in Sardinien beobachtet, aber auch Russland und die Türkei haben hohe Infektionsraten zu verzeichnen [4]. Die CE wird in Deutschland mittlerweile als eine nicht autochtone Erkrankung eingestuft.

Abb. 16 Verteilung des Echinococcus granulosus und der Zystischen Echinokokkose weltweit, 2009 entsprechend der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Source: https://www.who.int/images/default-source/maps/global_echinococcosis_2009.png?sfvrsn==7a92a53f_o.

Eine Infektion mit dem Parasiten E. granulosus erfolgt fäkal-oral. Viele Hunde und andere hundeartige Tiere sind Träger des Parasiten E. granulosus. Häufig stellen Rinder, Schafe, Pferde und andere Huftiere die natürlichen Zwischenwirte im Entwicklungszyklus dar ([Abb. 17]). Nach oraler Aufnahme von Eiern des E. granulosus entwickeln sich die Onkosphären (Larvenvorstufen) im Dünndarm und wandern nach Perforation und Penetration der Darmwand über den Blut- und Lymphweg zu den Zielorganen. In ca. 70 % der Fälle gelangen die Onkosphären in die Leber, in 20 % der Fälle in die Lunge und in ca. 10 % in sonstige Organe [21]. In den Zielorganen sprossen die Onkosphären zu Metacestoden aus und führen zu zystischen Raumforderungen. Im Vergleich zum Fuchsbandwurm verhalten sich diese Zysten eher benigne [21]. Der Entwicklungszyklus wird abgeschlossen, wenn der Hauptwirt, wie beispielsweise Hunde, die Schlachtabfälle infizierter Tiere aufnehmen. Wie auch im Zyklus des Fuchsbandwurms ist der Mensch ein Fehlzwischenwirt ([Abb. 17]).

Abb. 17 Lebens- und Entwicklungszyklus des Echinococcus granulosus [4].

Zystische Echinokokkose (Hundebandwurm-Erkrankung)

Die CE stellt in Deutschland überwiegend eine importierte Erkrankung dar. Die Mehrzahl der Patienten stammt aus Südosteuropa, Gebieten der ehemaligen Sowjetunion oder aus Afrika. Das heißt im Umkehrschluss, dass bei einem einheimischen Patienten mit zystischen Leberveränderungen zunächst nicht an die CE gedacht werden sollte [22]. Die Daten aus unserer Spezialambulanz zeigen die Herkunftsländer von Patienten mit zystischer Echinokokkose ([Abb. 18]). Die wenigen in Deutschland aufgewachsenen Patienten mit Hundebandwurm-Erkrankung der Leber weisen fast allesamt eine Reiseanamnese auf, welche die Infektion mit CE erklärt.

Abb. 18 Herkunftsländer von Patienten mit Zystischer Echinokokkose.

Merke

Die Zystische Echinokokkose ist eine importierte Erkrankung und kommt überwiegend bei Patienten mit Migrationshintergrund vor. Eine Zystische Echinokokkose bei in Deutschland aufgewachsenen Patienten stellt eine Rarität dar und ist meist durch eine Reiseanamnese erklärt. Die Erhebung einer sorgfältigen Reiseanamnese, insbesondere der stattgehabte Kontakt zu Hunden oder anderen Tieren, ist hier von besonderer Bedeutung.

Für die CE steht seit Jahren eine sonomorphologische Klassifikation zur Verfügung [23] [24]. Die von der WHO publizierte Klassifikation der CE zeigt die möglichen typischen sonografischen Muster auf ([Abb. 19]). Des Weiteren ermöglicht die WHO-Klassifikation der CE die Beurteilung aktiver und nichtaktiver Stadien entsprechend der Notwendigkeit einer Behandlungsindikation.

Abb. 19 WHO-IWGE Ultraschallklassifikation der Zystischen Echinokokkose.

Die WHO-Stadien CE1 und CE2 gelten als aktiv und behandlungsbedürftig, die Stadien CE3a und CE3b als Intermediärstadien und die Stadien CE4 und CE5 als inaktiv und nicht behandlungsbedürftig. Das Stadium CE4 sollte jedoch bei Neudiagnose für längere Zeit nachbeobachtet werden, da sich in einem Stadium CE4 wieder ein Stadium CE3b ausbilden kann [4] ([Abb. 20]).

Abb. 20 WHO-CE Stadium 4. Zentral findet sich in dieser Läsion ein WHO-CE3b-Stadium als Rezidiv.

Grundsätzlich stehen als Therapieoptionen bei CE je nach Organbefall und Stadium eine Watch-and-Wait-Strategie, eine chirurgische Resektion und eine medikamentöse Therapie zur Verfügung [4]. Besonders gut sprechen kleine Zysten (< 5 cm Durchmesser im Stadium CE1–CE3a) auf eine medikamentöse Therapie an. Nach einer 3- bis 6-monatigen Therapie sind ca. 30 % der Patienten geheilt. Längere Therapieintervalle können jedoch auch notwendig sein. Bei wenigen Patienten ist eine dauerhafte Therapie notwendig. Weniger effektiv ist die Therapie bei großen Zysten (> 10 cm Durchmesser).

Die nachfolgende Bildserie eines Verlaufs einer CE über 7 Jahre zeigt, dass die klassischen sonografischen Verlaufsformen der WHO-Stadien CE2 bis CE4 von den klassischen Mustern abweichen können. Entsprechend sind anbehandelte und unbehandelte Stadien ohne Vorbefunde oft sehr schwierig zu interpretieren ([Abb. 22]).

Abb. 22 Die dargestellte Bildserie zeigt über den zeitlichen Verlauf, dass die höheren Stadien WHO CE4 und WHO CE5 ohne Vorbefund nicht ausschließlich sonografisch diagnostiziert werden können.

Die dargestellten Fälle zeigen, dass die höheren WHO-Stadien CE4 und CE5 ohne Vorbefund nicht ausschließlich sonografisch diagnostiziert werden können. Aufgrund der nicht mehr bestehenden Aktivität der Stadien 4 und 5 stellt eine sonografische Punktion zur Abklärung der Raumforderung keine Kontraindikation dar. Die größte Herausforderung ist die Abgrenzung des Stadiums WHO CE1 gegenüber einer einfachen Leberzyste ([Abb. 23A, B]). Neben den anamnestischen Angaben zur Herkunft des Patienten kann hier die Anzahl der Zysten eine weitere wichtige Information zur möglichen Differenzierung sein.

Abb. 23 A Darstellung einer Zystischen Echinokokkose Stadium WHO CE1. B Rechts eine einfache dysontogenetische Zyste.

Häufig ist bei der CE nur eine singuläre Zyste nachweisbar. Im Gegensatz dazu treten einfache dysontogenetische Leberzysten häufig zahlreicher auf ([Abb. 24]) [22]. Als typisches Zeichen kann bei zystischer Echinokokkose im Stadium WHO CE1 eine kräftigere und echoreiche Zystenwand nachgewiesen werden.

Abb. 24 Darstellung der Anzahl sonografisch nachweisbarer Zysten bei Zystischer Echinokokkose rechts und einfachen Zysten links.

Auch ein hochgradiger bildmorphologischer Verdacht auf eine Zystische Echinokokkose sollte mittels Serologie bestätigt werden. Eine Blutuntersuchung des Patienten mittels Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) mit Bestandteilen des Roh-Antigens aus der Zystenflüssigkeit weist eine hohe Sensitivität auf (je nach CE Stadium zwischen 60–95 %), jedoch ist die Spezifität nicht zufriedenstellend. Bei Verwendung gereinigter Antigene steigt die Spezifität, aber insgesamt bleiben Sensitivität und Spezifität der Serologie bei der CE unbefriedigend, und bis zu 25 % der CE‑Patienten zeigen eine negative Echinokokken-Serologie [4].

Merke

Eine Echinokokkus-Zyste im WHO-Stadium CE1 unterscheidet sich gegenüber einer einfachen Leberzyste vor allem durch die deutlich echoreiche Zystenwand, welche bei einer einfachen Leberzyste so nicht dargestellt werden kann. Können mehrere Zysten nachgewiesen werden, spricht dieser Befund eher gegen eine Zystische Echinokokkose. Echinokokkosen-Zysten treten häufig singulär und selten in einer Zahl von mehr als 4 Zysten auf.

Zusammenfassung Kernaussagen

Die Fuchsbandwurm-Erkrankung (Alveoläre Echinokokkose, AE) ist eine in gemäßigten Klimazonen der Nordhalbkugel vorkommende parasitäre Erkrankung mit einem endemischen Schwerpunkt in Süddeutschland, Nordostfrankreich, Österreich und der Schweiz. Bei der AE sind die Stadien metastasenartiges Muster und hämangiomartiges Muster ohne die kontrastverstärkte Sonografie nicht von möglichen Metastasen und echten Hämangiomen zu differenzieren. Das metastasenartige Muster stellt eine der größten sonografischen Herausforderungen dar, ist jedoch extrem selten. Das Sturm- und Hagelmuster ist die häufigste sonografische Manifestationsform der AE mit ca. 50 % aller in Deutschland nachgewiesenen Fälle. Das pseudozystische Muster der AE ist ausschließlich sonografisch, und unter Umständen schwer von Leberabszessen oder atypischen Zysten zu differenzieren. Die klinischen Angaben und Laborwerte helfen hier jedoch meist, eine Differenzierung vorzunehmen.

Die Hundebandwurm-Erkrankung (Zystische Echinokokkose, CE) ist meist eine importierte Erkrankung aus Ländern Südosteuropas und Afrikas. Höhere WHO-Stadien der zystischen Echinokokkose, CE4 und CE5, können alleine an Hand der Sonomorphologie, ohne entsprechende Vorbefunde nicht als solche diagnostiziert werden. Das WHO-Stadium CE4 der CE muss nach Erstdiagnose regelmäßig sonografisch kontrolliert werden, da sich erneut Rezidive bilden können. Die Vorstellung von Patienten mit CE oder AE in einem entsprechenden Spezial- und Kompetenzzentrum ist zu empfehlen.

Merke

Bei der Hundebandwurm-Erkrankung (Zystischen Echinokokkose, CE) und der Fuchsbandwurm-Erkrankung (Alveolären Echinokokkose, AE) handelt es sich um 2 vollständig unterschiedliche Erkrankungen mit unterschiedlichen Lebens- und Entwicklungszyklen. Die CE ist meist eine aus südlichen Ländern mit niedrigem sozioökonomischem Status importierte Erkrankung. Die AE ist auch in Deutschland, insbesondere in Baden-Württemberg und Bayern, endemisch. Die anamnestischen Angaben zum Wohnort und zur Reisetätigkeit des Patienten sind daher von entscheidender Bedeutung.

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