Galenik
Moderne Hautpflegeprodukte müssen hohen Anforderungen insbesondere bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit genügen. Eine differenzierte galenische Zubereitung ist daher genauso wichtig wie die Wirkstoffe selbst. Ziele bei der Entwicklung einer topischen Formulierung sind zum einen die Beeinflussung oder Unterstützung der Barrierefunktion der Haut durch die Grundlage, zum anderen deren Funktion als System zur Abgabe von Wirkstoffen.
Nanodisperse Systeme
So genannte nanodisperse Systeme wie Liposomen, Nanoemulsionen und Lipidnanopartikel gewinnen als Vehikel für die kontrollierte Freisetzung von kosmetischen Wirkstoffen und zur Optimierung der Verfügbarkeit von Wirkstoffen in bestimmten Hautschichten zunehmend an Bedeutung.
Liposome: Liposome sind kleine, kugelförmige Vesikel aus amphiphilen Lipiden, die einen hydrophilen Kern umschließen. Als Lipide kommen hauptsächlich Doppelschichten bildende Phospholipide wie Phosphatidylcholin (Lecithin) zum Einsatz. Die Größe von Liposomen reicht von 20 nm bis zu mehreren Mikrometern. Werden Liposome als Transportsystem benutzt, können sie hydrophile Substanzen in ihrem inneren Hohlraum sowie amphiphile und lipophile Wirkstoffe in die Lipiddoppelmembran aufnehmen. Ein Beispiel ist der Einbau öllöslicher UV-Filter in Liposomen. In Kosmetika kommen aber auch unbeladene Liposome zum Einsatz, deren wesentlichste Wirkung meist in der vermehrten Hydratation der Haut zu sehen ist [12]. Liposome ermöglichen zudem eine Fixierung von Wirkstoffen in den obersten Hautschichten. Das Auswaschen und eine weitere Penetration werden erschwert. UV-Schutzfilter werden beispielsweise wasserfest. Liposome sind in der Regel gut verträglich.
Nanoemulsionen: Unter Nanoemulsionen versteht man O/W-Emulsionen, deren Tropfen einen Durchmesser von 50 bis 1000 nm aufweisen. Üblicherweise liegt die mittlere Tropfengröße im Bereich zwischen 100 und 500 nm. Nanoemulsionen werden auch Submikron-Emulsionen (SME) oder Mini-Emulsionen genannt. Sie sind für den Transport lipophiler Komponenten noch besser geeignet als Liposome. Ähnlich den Liposomen unterstützen sie die Penetration von kosmetischen Wirkstoffen und erhöhen somit ihre Konzentration in der Haut [12]. Darüber hinaus gewinnen Nanoemulsionen auch wegen ihrer kosmetischen Eigenwirkung zunehmend an Bedeutung. Durch Einschleusen geeigneter Lipide lässt sich auch mit Nanoemulsionen die Barrierefunktion verbessern.
Lipid-Nanopartikel: Lipid-Nanopartikel ähneln in ihrer Struktur den Nanoemulsionen. Ihre Größe reicht typischerweise von 50 bis 1000nm. Sie unterscheiden sich jedoch dadurch, dass sich das Lipid im festen Aggregatzustand befindet. Ihre Matrix besteht aus festen Lipiden oder Lipidmischungen. Sollen Lipid-Nanopartikel als Wirkstoffträger dienen, so liegt die aktive Komponente verteilt in der Lipidmatrix vor. Zu den wichtigsten Eigenschaften für die Anwendung von Lipid-Nanopartikeln in Dermatokosmetika scheinen die Verbesserung der Stabilität chemisch labiler Wirkstoffe, die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen, der Pigmenteffekt, die gesteigerte Hydratation und der Schutz durch Filmbildung zu gehören. Lipid-Nanopartikel sind weltweit unter dem Namen Lipopearls® und Nanopearls® patentiert [20].
Tensidfreie Formulierungen
Viele Dermatokosmetika bestehen aus zwei oder mehreren Substanzen, die nicht miteinander mischbar sind und die nur durch den Zusatz geeigneter Stabilisatoren eine ausreichende Lagerstabilität erreichen. Oft ist hier der Zusatz geeigneter Stabilisatoren, wie ionische oder nichtionische Tenside als Emulgatoren üblich. Solche niedermolekularen, amphiphilen Substanzen können jedoch immer wieder zu Unverträglichkeiten wie Hautirritationen führen. Eine Alternative zu den bisher angewandten Emulgatoren scheinen so genannte Polymer- und Feststoffemulgatoren darzustellen. Hierbei erfolgt bei polymerstabilisierten Emulsionssystemen die Stabilisierung nicht mit amphiphilen, tensidartigen Emulgatoren, sondern mit Hilfe von Makromolekülen. Kommt eine solche Emulsion mit dem elektrolythaltigen Milieu der Hautoberfläche in Kontakt, wird sie instabil, weil die schützende Gelschicht kollabiert. Als Folge scheidet sich auf der Haut ein dünner Ölfilm ab. Bei feststoffstabilisierten Emulsionen, den sog. Pickering-Emulsionen, wird ein stabiler Grenzflächenfilm durch eine dichte Packung von Feststoffteilchen in der Phasengrenzfläche erreicht. Voraussetzung für die Ausbildung stabiler Emulsionen ist, dass der Feststoff von Öl- und Wasserphase benetzt wird, jedoch zu den beiden Phasen eine unterschiedliche Affinität aufweist. Feststoff-stabilisierte Emulsionen erscheinen sehr wertvoll für die Formulierung von Sonnenschutzmitteln. Nutzen nämlich solche Produkte physikalische Filter, wie z. B. Titandioxid oder Zinkoxid, so können diese Substanzen gleichmäßig verteilt werden und zugleich zur Emulsionsstabilisierung dienen.
Wirkstoffe - Antiaging
Einen Großteil der Neuentwicklungen im Bereich der Wirkstoffe stellen Substanzen dar, die die Effekte von äußeren Einflüssen auf die Haut und den dadurch entstehenden antioxidativen Stress vermindern sollen. Im Zentrum der Untersuchungen stehen hierbei so genannte „Anti-Aging-Substanzen”, die die unerwünschten Wirkungen der UV-Strahlung antagonisieren sollen.
Intrinsische und extrinsische Hautalterung
Hautalterung wird heute als Folge des Zusammenspiels chronologischer, intrinsischer Hautalterung und durch exogene Noxen bedingter extrinsischer Hautalterung verstanden. Hierbei geht man davon aus, dass die intrinsische oder chronologische Hautalterung Folge genetischer Prozesse ist, welche zu einer abnehmenden Funktionalität der Haut führen. Wie diese Mechanismen genau ablaufen, ist noch unbekannt. Neben der Theorie, dass hierfür bestimmte genetische Programme verantwortlich sind, gibt es weiterhin die so genannte Telomer-Theorie, nach der bei Zellteilungen Genabschnitte im Bereich der Telomere verloren gehen und durch die Telomerase ersetzt werden können [6]
[18]. Lässt die Telomeraseaktivität nach, kommt es zu einer Einschränkung der Zellteilung und damit zur Alterung. Weiterhin werden hormonelle Faktoren als Ursache für die intrinsische Hautalterung diskutiert. Die intrinsische Hautalterung führt zu feinen Falten in der Haut. Intrinsisch gealterte Haut zeigt außerdem einen Verlust an Elastizität. Der intrinsischen Hautalterung wird die extrinsische Hautalterung gegenübergestellt. Sie ist durch exogene Einflüsse, insbesondere UV-Strahlung beeinflusst. Als eine weitere wichtige Noxe wird das Rauchen angesehen. Als wesentlicher Mechanismus, der zur extrinsischen Hautalterung führt, wird die Bildung reaktiver freier Radikale, wie reaktive Sauerstoffspezies (ROS), angesehen [4]. Diese äußerst reaktiven Substanzen führen zur Oxidation verschiedenster Zellbestandteile wie etwa der DNA, Proteine und Membranlipide [2]
[4]. Des Weiteren wird durch UVA-Strahlung die Kollagenase induziert [25]. Diese Vorgänge führen zur Verminderung von kollagenen und elastischen Fasern. Es kommt weiterhin zur Ablagerung von elastotischem Marterial und zu einer vermehrten Bildung von Glykosaminoglykanen. Klinisch tritt extrinsische Hautalterung typischerweise in den Hautarealen auf, die Umwelteinflüssen ausgesetzt sind. Hier überlagert sie die Symptome der intrinsischen Hautalterung. Sie ist durch grobe Falten und Elastose gekennzeichnet.
Betrachtet man die komplexen Mechanismen, welche zu Alterungssymptomen der Haut führen können, kann man ersehen, dass es eine große Zahl von möglichen therapeutischen Ansätzen gibt, um die Alterung der Haut zu beeinflussen. Im Folgenden soll auf derzeit häufig angewandte Wirkstoffe und einige Innovationen eingegangen werden.
Vitamin A und seine Derivate
Vitamin A und seine Derivate gehören zu den am besten evaluierten Antiaging-Substanzen. Hierbei wird sowohl das Vitamin A (Retinol), als auch die Vitamin-A-Säure (Tretinoin) und das Aldehyd Retinal (Retinaldeyhd) eingesetzt. Alle Derivate des Vitamins A üben ihre spezifische Wirkung an Kernrezeptoren aus und zeigen über ihre Effekte auf die Gen-Expression eine komplexe Wirkung auf das Hautgewebe.
Tretinoin: Unter Tretinoin oder Vitamin-A-Säure konnte eine sehr gute Wirkung auf die typsichen Symptome der Hautalterung mit epidermalen und dermalen Effekten nachgewiesen werden [13]. So wird die Aktivität der Kollagen und Elastin abbauenden Kollagenase durch Vitamin-A-Säure gehemmt. Die Synthese von neuem Kollagen wird stimuliert und geschädigte Kollagen- (Typ I und III) und Elastinfasern werden reorganisiert [14]. Jedoch ist in Deutschland Tretinoin nur als Arzneimittel erhältlich.
Retinol: Ähnlich wie für das Tretinoin konnte auch für das Retinol eine günstige Wirkung auf Alterungssymptome der Haut gezeigt werden [31]. So zeigte sich sowohl bei intrinsischer als auch extrinsischer Hautalterung eine Reduktion der mRNA-Expression der Kollagenase (MMP-I) und eine Stimulation der Kollagensysnthese [29]. Im Gegensatz zu Vitamin-A-Säure ist Retinol als Wirkstoff in Dermokosmetika vorhanden und wird sehr gut vertragen.
Retinaldehyd: Wie für Tretinoin und Retinol konnte auch für Retinaldeyhd eine Stimulation der Kollagensynthese gezeigt werden, die Kollagenase-Aktivität nahm ab und es kam teilweise auch zur Wiederherstellung beschädigter Kollagenfasern mit einer Neustrukturierung des Bindegewebes [5]. Im Vergleich zum Tretinoin wurde das Retinaldehyd teilweise besser vertragen [8].
Östrogene
Im Rahmen des Klimakteriums nehmen die Östrogenspiegel bei Frauen deutlich ab. Dies führt unter anderem auch zu einem schwindenden Einfluss von Östrogenen an den Zellen der Haut. Fallende Östrogenspiegel werden daher heute bei postmenopausalen Frauen als ein Faktor für die intrinsische Hautalterung angesehen. Durch die Entdeckung der „Phytoöstrogene” als Wirkstoffe von Dermokosmetika erlebt die topische Östrogentherapie derzeit eine Art „Renaissance”.
Topisch applizierbare Östrogene: In verschiedenen Studien konnte ein positiver Effekt von topisch applizierten Östrogenen auf die Elastizität, Fältelung und Hydratation der Haut demonstriert werden. Auch konnte eine Stimulation des Kollagenstoffwechsels mit Anstieg des Kollagen-Typ III gezeigt werden [26]. Die exakte wissenschaftliche Evaluation der Effekte von topisch applizierten Östrogenen und dermoptimaler Konzentration ist allerdings noch nicht abgeschlossen.
Phytoöstrogene: Unter Phytoöstrogenen werden verschiedene Substanzen verstanden, welche pflanzlicher Herkunft sind, chemische Ähnlichkeit mit Östrogenen, aber im Pflanzenreich keine Hormonfunktion besitzen [32]. Wichtige Phytoöstrogene sind Isoflavone, Cumestane und Lignane. Phytoöstrogene sind zum Beispiel in Soja und Sojaprodukten, Grüntee und Ginseng zu finden. Die wissenschaftlichen Untersuchungen zur Wirkung dieser Stoffe auf die Hautalterung sind bisher noch nicht abgeschlossen, jedoch zeigten sich in einer Multizenterstudie positive Wirkungen einer phytoöstrogenhaltigen Creme auf die Hautalterung [33].
Antioxidantien
Die Bedeutung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) im Zusammenhang mit der Hautalterung hat insbesondere in den letzten Jahren zu einer intensiven Suche nach Wirkstoffen geführt, welche die schädlichen Wirkungen von ROS beseitigen und somit das Gewebe vor oxidativer Schädigung schützen. Man fasst diese Substanzen in der Gruppe der Antioxidantien zusammen. Es handelt sich hierbei um eine sehr heterogene Gruppe von Wirkstoffen, die zum Teil neben ihren antioxidativen Eigenschaften noch weitere Wirkungen auf das Hautgewebe besitzen. Teilweise sind diese Stoffe an bestimmte Zellkompartimente gebunden. Manche Antioxidantien werden beim Kontakt mit ROS oxidiert und metabolisiert. Ein Teil der Antioxidantien wird allerdings auch wieder durch Oxidation eines weiteren Moleküls regeneriert. Antioxidantien können die Dosis, welche notwendig ist, um eine UVA-bedingte Sofortpigmentierung zu erzeugen (IPD), erhöhen [9].
Vitamin C: Vitamin C oder Ascorbinsäure ist ein hydrophiles Molekül, das ausgeprägte antioxidative Eigenschaften besitzt und nicht nur als unmittelbarer Radikalfänger dient, sondern auch andere oxidierte Antioxidantien reduziert und somit den Ausgangszustand von anderen Antioxidantien wiederherstellt. Aufgrund dieser Eigenschaften ist es daher heute in verschiedenen Antiaging-Präparaten eingearbeitet. Ascorbinsäure hat zudem Eigenschaften auf die Differenzierung der Haut. So ist es als Vitamin C an der Hydroxylierung von Prolin im Bereich der Proteinstränge des Kollagenmoleküls beteiligt. Eine Zufuhr von Ascorbinsäure führt zur Stimulation des Bindegewebsstoffwechsels durch erhöhte mRNA-Expression der Kollagen-synthetisierenden Enzyme und somit auch zur Regeneration von altersbedingten Bindegewebsschäden. Des Weiteren kommt es zu einer Zunahme der Kollagenase-Inhibitor-Proteine, wodurch die Kollagen- und Elastin abbauende Kollagenase gehemmt wird [21]. Neben der komplexen Wirkung von Vitamin C auf den Bindegewebsstoffwechsel und die damit verbundenen Effekte auf die Hautalterung, wird dem Vitamin C auch eine differenzierungsfördernde Wirkung im Bereich der epidermalen Barriere zu gesprochen. So konnte gezeigt werden, dass der Differenzierungsgrad von Ceramiden im Bereich der epidermalen Barriere in rekonstruierter Haut durch Zugabe von Vitamin C zunimmt [22].
Vitamin E: Vitamin E oder Alphatocopherol gehört zu den lipophilen Antioxidantien und kann daher in biologischen Systemen insbesondere im lipophilen Milieu, insbesondere Zellmembranen, freie Radikale abfangen. Durch topische Applikation von Vitamin E kann ein zusätzlicher Schutz durch Reduktion von UVA-induziertem oxidativen Stress herbeigeführt werden. Ein signifikanter Rückgang von peroxidierten Phospholipiden unter Applikation von Vitamin E konnte gezeigt werden [19]. Weiterhin inhibiert Vitamin E über eine Hemmung der Aktivität der Proteinkinase C auch die Gen-Expression der Kollagenase [23]. Auch konnte gezeigt werden, dass Vitamin E vor einer ROS-bedingten Hemmung der Kollagenbiosynthese und einer ROS-bedingten Stimulation der Gylkosaminogklykansynthese schützen kann [29].
Melanotonin: Melatonin ist ein in der Epiphyse gebildetes Hormon mit Bedeutung für die Regulation des Zellzyklus. Es werden dem Melanotonin außerdem ausgeprägte antioxidative Eigenschaften zugesprochen [28]. In einer klinischen Untersuchung konnte eine deutlich schwächer ausgeprägte UVB-Erythembildung nach vorheriger Applikation von Melatonin gezeigt werden, was auf die antioxidativen Eigenschaften des Melatonins zurückgeführt wurde [1].
Coenzym Q10: Eine weitere Substanz, mit antioxidativen Eigenschaften ist das Coenzym Q10. In einer Untersuchung konnte eine Reduktion des oxidativen Stresses, eine Verminderung der Kollagenaseaktivität und eine Faltenabnahme unter Applikation von Coenzym Q10 gefunden werden [16].
Flavonoide: Flavonoide sind eine große Gruppe polyphenolischer Verbindungen, die vorwiegend in Pflanzen gefunden werden und denen antioxidative Eigenschaften zugesprochen werden. Zu den Flavonoiden werden Flavanole, Flavanone, Anthocyanidine, Flavone und Flavonole gezählt. Stoffe aus der Gruppe der Flavonoide finden sich in fast jeder Pflanze und können entsprechend in den unterschiedlichsten Nahrungsmitteln pflanzlicher Herkunft gefunden werden [24]. Ein wichtiges Beispiel sind zum Beispiel die Grün-Tee-Polyphenole. Wichtige Bestandteile der Grün-Tee-Phenole sind Epicatechin, Epigallocatechin und Epicatechin-3-gallat. In jüngerer Zeit konnte eine photoprotektive Wirkung der Grün-Tee-Polyphenole in vivo nachgewiesen werden. Es zeigte sich bei Applikation von Grün-Tee-Phenolen vor UV-Exposition eine signifikant kleinere Zahl von „Sunburn-Cells”, ein deutlich geringerer Rückgang von Langerhans-Zellen sowie deutlich weniger DNA-Schäden als nach Exposition der Haut gegenüber UV-Strahlung ohne vorheriges Auftragen der Grün-Tee-Polyphenole [10].
Biomelanin: Bei Biomelaninen handelt es sich um biotechnologisch hergestellte polyphenolische Melanine. Ihnen wird eine besonders gute Wirkung beim Schutz von Biomembranen vor Peroxidation von Phospholipiden zugeschrieben [17].
Spurenelemente: Die Erkenntnis, dass Kupfer den Fibroblasten- und Bindegewebsstoffwechsel stimulieren kann [34], hat zu der Überlegung geführt, kupferhaltige Zubereitungen auch als Anti-aging Wirkstoffe einzusetzen. So zeigen erste In-vivo-Untersuchungen [35] eine erhöhte Prokollagensynthese, eine verbesserte Hydratation und eine Zunahme der Hautdichte in der 20 MHz-Sonographie [36] durch topische Applikation eines Kupfertripeptidkomplexes.
Kompatible Solute-Ectoin
Unter dem Begriff der kompatiblen Solute wird eine Gruppe chemisch unterschiedlicher Stoffe verstanden, welche natürlicherweise bei Bakterien, die in einer Umgebung mit extrem hohen Temperaturen und extrem niedriger Luftfeuchtigkeit leben, zu finden sind. Eine der wichtigsten Substanzen ist das Ectoin, das als Tetrahydropyrimidin zu den zyklischen Karbonsäuren zählt [11]. Ectoine sind amphoterische wasserbindende Substanzen, die Bakterien in Umgebung mit hohen Außentemperaturen und niedriger Luftfeuchtigkeit vor Wasserverlust und Hitze schützen. Sie stabilisieren Proteine, Nukleinsäuren und Membranen. Diese Eigenschaften des Ectoins führten in jüngerer Zeit auch zur Testung dieser Substanzen als Hautschutzpräparate. In ersten Untersuchungen konnte ein schützender Effekt von Ectoin in vitro demonstriert werden. So ist die UVB-induzierte Abnahme von Langerhans-Zellen bei Applikation von Ectoin vor Bestrahlung deutlich niedriger. Des Weiteren ist die Zahl so genannter „sunburn cells” in vitro unter Anwendung von Ectoin deutlich niedriger. Des Weiteren erfolgt unter Applikation von Ectoin eine schnellere Bildung von Hitze-Schockproteinen. Auch konnte in vivo ein hydratisierender Effekt gezeigt werden [7].
DNA-Reparaturenzyme
Neben der Protektion der Haut vor von außen einwirkenden Umweltnoxen wie der UV-Strahlung und dem damit verbundenen oxidativen Stress, ist ein weiterer noch relativ neuer Ansatz, eingetretene DNA-Schäden durch Enzyme, welche entweder geschädigte DNA zu reparieren oder zu entfernen.
Photolyase: Trifft UVB-Strahlung auf die Haut, kommt es zum Auftreten von Pyrimidindimeren im Bereich der DNA. Diese können durch topisch applizierbare Photolyase aufgelöst werden. Hierbei ist die Photolyase ein DNA-reparierendes Enzym, dass an die DNA bindet und, wenn es durch elektromagnetische Strahlung im Spektralbereich zwischen 300 - 500 nm aktiviert wird, die Pyrimidindimere auflöst [27]. Unter Applikation der Photolyase konnte eine Verminderung der Thymidindimere von 40 - 45 % gezeigt werden [27].
Endonukleasen: Ein weiterer Ansatz zur Reparatur UV-induzierter Pyrimidindimere ist die Applikation liposomaler T4N5-Endonuklease. Hierbei handelt es sich um ein Enzym, welches Pyrimidindimere herausschneidet. Bei Patienten mit Xeroderma pigmentosum konnte die Rate neu entstandener Hautkarzinome nach Applikation einer liposomalen Endonuklease (T4N5)-Lotion deutlich reduziert werden [30]. Inwiefern ein solches Präparat zur Verbesserung von UV-induzierten Langzeitschäden ohne Vorhandensein der bei XP auftretenden Enzymdefekte von Nutzen ist, ist noch nicht entgültig zu beurteilen.
