Prognostic Impact of Age in Children and Adolescents with Acute Lymphoblastic Leukemia: Data from the Trials ALL-BFM 86, 90, and 95

Abstract

Large progress has been made in the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) of childhood and adolescence over the past 30 years. Eighty percent of the patients can be cured, but clinical subgroups with a dismal outcome can still be identified. In this study, we investigated the association of age with prognosis in 5 181 patients with ALL under 18 years (y) of age enrolled in the three consecutive treatment trials ALL-BFM 86, 90 and 95 in more than 80 centers. Event-free survival (pEFS) of the total group was significantly associated with age. The most unfavorable outcome was found in infancy and the best results were achieved at toddler and pre-school age. Beyond 5 y of age, survival probability decreased (pEFS at 8 y: < 1 y = 0.45; 1-5 y = 0.82; 6-9 y = 0.75; 10-14 y = 0.63; ≥ 15 y = 0.59). The proportion of T-ALL as compared to precursor B-cell ALL (pB-ALL) was lower in younger children, due to an incidence peak of pB-ALL in toddlers and at pre-school age compared to a constant incidence of T-ALL. Within the T-ALL group, no correlation of age with sex, initial white blood cell count, CNS disease, or early treatment response was found. Children under 10 y of age had a slightly lower relapse rate compared to older patients. Within pB-ALL patients, the proportion as well as the absolute incidence of TEL/AML1 rearrangement and DNA index of ≥ 1.16 was higher in the younger children. A lower proportion of BCR/ABL-positive ALL was observed in the age group of < 6 y when compared to patients aged ≥ 6 y, but the absolute incidence was constant across the age groups after the first year of life. More than half of the infants had a CD10-negative pB-ALL. The incidence was constant after a peak in the first year of life, yet the percentage of CD10 negativity increased with rising age in this subgroup. Adolescents with pB-ALL had a significantly higher proportion of prednisone poor-responders. Accordingly, outcome was worse in older patients. This pattern was also evident in the biologically heterogeneous group of patients with a DNA index of ≥ 1.16. In contrast, no significant age-related outcome differences could be shown within TEL/AML1- or BCR/ABL-positive patients, as well as within CD10-negative pB-ALL beyond infant age. Analysis of the pB-ALL group in a Cox's regression model including age and the above-listed biological factors revealed age < 1 year and ≥ 10 years as independent risk factors. This is in line with the poorer prognosis of these age groups in the pB-ALL subgroup without specific biological characteristics. This subgroup also had an incidence peak at toddler age, presumably containing other favorable biological subsets. An independent prognostic impact of age in pediatric ALL cannot be excluded by this study. However, our analyses show that the age-associated different prognosis in childhood ALL is at least partly related to the different distribution of relevant prognostic subgroups between the age groups.

Zusammenfassung

Gegenwärtig können ca. 80 % der Kinder mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) erfolgreich behandelt werden. Dennoch lassen sich weiterhin klinische Subgruppen mit deutlich schlechterer Prognose identifizieren. Die Assoziation des Alters mit klinischen Charakteristika und Überleben wurde in einer Gruppe von 5 181 Kindern und Jugendlichen mit ALL im Alter von unter 18 Jahren analysiert, die zwischen 10/1986 und 06/1999 in über 80 teilnehmenden Kliniken in die Therapieoptimierungsstudien ALL-BFM 86, 90 und 95 aufgenommen wurden. Das ereignisfreie Überleben (pEFS) der Gesamtgruppe zeigte eine signifikante Altersabhängigkeit mit ungünstiger Prognose im Säuglingsalter, besten Ergebnissen im Kleinkind- und Vorschulalter und dann wieder sinkendem pEFS mit steigendem Alter (pEFS (8 Jahre) < 1 Jahr 0,45; 1-5 Jahre 0,82; 6-9 Jahre 0,75; 10-14 Jahre 0,63; ≥ 15 Jahre 0,59). Bei den jüngeren Kindern war der Anteil der Patienten mit T- im Vergleich zum Vorläufer-B-Immunphänotyp geringer als bei den älteren Patienten, bedingt durch einen Erkrankungsgipfel an Vorläufer-B-Zell-Leukämien im Kleinkind- und Vorschulalter bei weitgehend gleichbleibender Inzidenz der T-ALL. Innerhalb der T-ALL fand sich keine signifikante Korrelation des Alters mit Geschlecht, initialer Leukozytenzahl, ZNS-Befall oder frühem Therapieresponse. Patienten unter 10 Jahren hatten eine etwas niedrigere Rezidiv-Inzidenz als die älteren Kinder. In der Gruppe der Vorläufer-B-ALL fanden sich bei den jüngeren Kindern prozentual wie absolut mehr Patienten mit TEL/AML1-Rearrangement sowie DNA-Index von ≥ 1,16. Die BCR/ABL-positive ALL waren in der Altersgruppe der unter 6-Jährigen zwar prozentual geringer als bei den älteren Kindern, die Erkrankungsinzidenz blieb jedoch ab dem 2. Lebensjahr über die Altersstufen weitgehend konstant. Mehr als die Hälfte der Säuglinge hatte eine CD10-negative Vorläufer-B-ALL. Auch hier zeigte sich nach einem Erkrankungsgipfel im ersten Lebensjahr eine gleichbleibende Inzidenz bei anteiliger Zunahme mit steigendem Lebensalter. Jugendliche mit B-Vorläufer-ALL hatten einen signifikant höheren Anteil an Prednison-Poor-Respondern und auch die Prognose sank mit steigendem Alter. Dieses Muster zeigte sich auch innerhalb der eher heterogenen Gruppe der Patienten mit DNA-Index von ≥ 1,16, während innerhalb der Subgruppen der TEL/AML1-positiven, BCR/ABL-positiven und CD10-negativen Vorläufer-B-ALL jenseits des Säuglingsalters keine signifikante Altersabhängigkeit der Prognose nachweisbar war. In der Analyse der B-Vorläufer-ALL in einem Cox-Regressionsmodell unter Einschluss der Altersgruppen und der oben genannten biologischen Faktoren blieben jedoch Alter < 1 Jahr und ≥ 10 Jahre als unabhängige Risikofaktoren bestehen. Dies steht im Einklang mit der schlechteren Prognose dieser Altersgruppen in der biologisch nicht näher spezifizierten B-Vorläufer-ALL-Subgruppe. Diese Gruppe weist ebenfalls einen Erkrankungsgipfel im Kleinkindalter auf, in dem sich weitere prognostisch günstige biologische Subgruppen vermuten lassen. Ein unabhängiger Einfluss des Alters auf die Prognose der ALL im Kindes- und Jugendalter kann durch diese Studie nicht ausgeschlossen werden. Die Analysen zeigen jedoch, dass sich die altersabhängig unterschiedliche Prognose der ALL-Gesamtgruppe zumindest teilweise auf die zwischen den Altersgruppen unterschiedliche Verteilung von prognostisch relevanten biologischen Subgruppen zurückführen lässt.

Key words

Acute lymphoblastic leukemia - age - childhood - prognostic factors

Schlüsselwörter

akute lymphoblastische Leukämie - Alter - Kindheit - prognostische Faktoren

References

• 1 Borkhardt A, Cazzaniga G, Viehmann S, Valsecchi M G, Ludwig W D, Burci L, Mangioni S, Schrappe M, Riehm H, Lampert F, Basso G, Masera G, Harbott J, Biondi A. Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica and the Berlin-Frankfurt-Munster Study Group.  Blood. 1997;  90 571-577
• 2 Cario G, Stanulla M, Fine B M, Teuffel O, Neuhoff N V, Schrauder A, Flohr T, Schafer B W, Bartram C R, Welte K, Schlegelberger B, Schrappe M. Distinct gene expression profiles determine molecular treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia.  Blood. 2005;  105 821-826
• 3 Chessells J M, Hall E, Prentice H G, Durrant J, Bailey C C, Richards S M. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukaemia; MRC UKALL X and XA compared: a report from the MRC Paediatric and Adult Working Parties.  Leukemia. 1998;  12 463-473
• 4 Creutzig U, Jurgens H, Herold R, Gobel U, Henze G. [Concepts of the Society of Paediatric Oncology and Haematology (GPOH) and the German Competence Network in Paediatric Oncology and Haematology for the quality controlled development in paediatric oncology].  Klin Padiatr. 2004;  216 379-383
• 5 Dordelmann M, Reiter A, Borkhardt A, Ludwig W D, Gotz N, Viehmann S, Gadner H, Riehm H, Schrappe M. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia.  Blood. 1999;  94 1209-1217
• 6 Eden O B, Harrison G, Richards S, Lilleyman J S, Bailey C C, Chessells J M, Hann I M, Hill F G, Gibson B E. Long-term follow-up of the United Kingdom Medical Research Council protocols for childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1980-1997. Medical Research Council Childhood Leukaemia Working Party.  Leukemia. 2000;  14 2307-2320
• 7 Gaynon P S, Trigg M E, Heerema N A, Sensel M G, Sather H N, Hammond G D, Bleyer W A. Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995.  Leukemia. 2000;  14 2223-2233
• 8 Goldberg J M, Silverman L B, Levy D E, Dalton V K, Gelber R D, Lehmann L, Cohen H J, Sallan S E, Asselin B L. Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience.  J Clin Oncol. 2003;  21 3616-3622
• 9 Hargrave D R, Hann I I, Richards S M, Hill F G, Lilleyman J S, Kinsey S, Bailey C C, Chessells J M, Mitchell C, Eden O B. Progressive reduction in treatment-related deaths in Medical Research Council childhood lymphoblastic leukaemia trials from 1980 to 1997 (UKALL VIII, X and XI).  Br J Haematol. 2001;  112 293-299
• 10 Harms D O, Janka-Schaub G E. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92.  Leukemia. 2000;  14 2234-2239
• 11 Heerema N A, Sather H N, Ge J, Arthur D C, Hilden J M, Trigg M E, Reaman G H. Cytogenetic studies of infant acute lymphoblastic leukemia: poor prognosis of infants with t(4;11) - a report of the Children's Cancer Group.  Leukemia. 1999;  13 679-686
• 12 Holleman A, Cheok M H, den Boer M L, Yang W, Veerman A J, Kazemier K M, Pei D, Cheng C, Pui C H, Relling M V, Janka-Schaub G E, Pieters R, Evans W E. Gene-expression patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to treatment.  N Engl J Med. 2004;  351 533-542
• 13 Kamps W A, Veerman A J, Wering E R, Weerden J F, Slater R, der Does-van den Berg A. Long-term follow-up of Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukemia, 1984-1991.  Leukemia. 2000;  14 2240-2246
• 14 Langermann H J, Henze G, Wulf M, Riehm H. [Estimation of tumor cell mass in childhood acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and practical application].  Klin Padiatr. 1982;  194 209-213
• 15 Ludwig W D, Harbott J, Bartram C R, Komischke B, Sperling C, Teichmann J V, Seibt-Jung H, Notter M, Odenwald E, Nehmer A. et al . Incidence and prognostic significance of immunophenotypic subgroups in childhood acute lymphoblastic leukemia: experience of the BFM study 86.  Recent Results Cancer Res. 1993;  131 269-282
• 16 Ludwig W D, Rieder H, Bartram C R, Heinze B, Schwartz S, Gassmann W, Loffler H, Hossfeld D, Heil G, Handt S, Heyll A, Diedrich H, Fischer K, Weiss A, Volkers B, Aydemir U, Fonatsch C, Gokbuget N, Thiel E, Hoelzer D. Immunophenotypic and genotypic features, clinical characteristics, and treatment outcome of adult pro-B acute lymphoblastic leukemia: results of the German multicenter trials GMALL 03/87 and 04/89.  Blood. 1998;  92 1898-1909
• 17 Lugthart S, Cheok M H, den Boer M L, Yang W, Holleman A, Cheng C, Pui C H, Relling M V, Janka-Schaub G E, Pieters R, Evans W E. Identification of genes associated with chemotherapy crossresistance and treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia.  Cancer Cell. 2005;  7 375-386
• 18 Maloney K W, Shuster J J, Murphy S, Pullen J, Camitta B A. Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 1986-1994.  Leukemia. 2000;  14 2276-2285
• 19 Nachman J B. Adolescents with acute lymphoblastic leukemia: a new “age”.  Rev Clin Exp Hematol. 2003;  7 261-269
• 20 Pui C H, Behm F G, Downing J R, Hancock M L, Shurtleff S A, Ribeiro R C, Head D R, Mahmoud H H, Sandlund J T, Furman W L. et al . 11q23/MLL rearrangement confers a poor prognosis in infants with acute lymphoblastic leukemia.  J Clin Oncol. 1994;  12 909-915
• 21 Pui C H, Behm F G, Singh B, Schell M J, Williams D L, Rivera G K, Kalwinsky D K, Sandlund J T, Crist W M, Raimondi S C. Heterogeneity of presenting features and their relation to treatment outcome in 120 children with T-cell acute lymphoblastic leukemia.  Blood. 1990;  75 174-179
• 22 Pui C H, Boyett J M, Rivera G K, Hancock M L, Sandlund J T, Ribeiro R C, Rubnitz J E, Behm F G, Raimondi S C, Gajjar A, Razzouk B, Campana D, Kun L E, Relling M V, Evans W E. Long-term results of Total Therapy studies 11, 12 and 13A for childhood acute lymphoblastic leukemia at St. Jude Children's Research Hospital.  Leukemia. 2000;  14 2286-2294
• 23 Pui C H, Evans W E. Acute lymphoblastic leukemia in infants.  J Clin Oncol. 1999;  17 438-440
• 24 Pullen J, Shuster J J, Link M, Borowitz M, Amylon M, Carroll A J, Land V, Look A T, McIntyre B, Camitta B. Significance of commonly used prognostic factors differs for children with T cell acute lymphocytic leukemia (ALL), as compared to those with B-precursor ALL. A Pediatric Oncology Group (POG) study.  Leukemia. 1999;  13 1696-1707
• 25 Reaman G H, Sposto R, Sensel M G, Lange B J, Feusner J H, Heerema N A, Leonard M, Holmes E J, Sather H N, Pendergrass T W, Johnstone H S, O'Brien R T, Steinherz P G, Zeltzer P M, Gaynon P S, Trigg M E, Uckun F M. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group.  J Clin Oncol. 1999;  17 445-455
• 26 Reiter A, Schrappe M, Ludwig W D, Hiddemann W, Sauter S, Henze G, Zimmermann M, Lampert F, Havers W, Niethammer D. Chemotherapy in 99 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86.  Blood. 1994;  84 3122-3133
• 27 Riehm H, Feickert H J, Schrappe M, Henze G, Schellong G. Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970: implications of risk factors for prognosis.  Haematol Blood Transfus. 1987;  30 139-146
• 28 Riehm H, Reiter A, Schrappe M, Berthold F, Dopfer R, Gerein V, Ludwig W D, Ritter J, Stollmann B, Henze G. The in vivo response on corticosteroid therapy as an additional prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia (therapy study ALLL-BFM 83).  Klin Padiatr. 1986;  199 151-160
• 29 Rubnitz J E, Lensing S, Zhou Y, Sandlund J T, Razzouk B I, Ribeiro R C, Pui C H. Death during induction therapy and first remission of acute leukemia in childhood: the St. Jude experience.  Cancer. 2004;  101 1677-1684
• 30 Schlieben S, Borkhardt A, Reinisch I, Ritterbach J, Janssen J W, Ratei R, Schrappe M, Repp R, Zimmermann M, Kabisch H, Janka-Schaub G, Bartram C R, Ludwig W D, Riehm H, Lampert F, Harbott J. Incidence and clinical outcome of children with BCR/ABL-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). A prospective RT-PCR study based on 673 patients enrolled in the German pediatric multicenter therapy trials ALL-BFM-90 and CoALL-05-92.  Leukemia. 1996;  10 957-963
• 31 Schramm A, Apostolov O, Sitek B, Pfeiffer K, Stuhler K, Meyer H E, Havers W, Eggert A. Proteomics: techniques and applications in cancer research.  Klin Padiatr. 2003;  215 293-297
• 32 Schrappe M, Reiter A, Ludwig W D, Harbott J, Zimmermann M, Hiddemann W, Niemeyer C, Henze G, Feldges A, Zintl F, Kornhuber B, Ritter J, Welte K, Gadner H, Riehm H. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group.  Blood. 2000;  95 3310-3322
• 33 Schrappe M, Reiter A, Sauter S, Ludwig W D, Wormann B, Harbott J, Bender-Götze C, Dörffel W, Dopfer R, Frey E. et al . Konzeption und Zwischenergebnis der Therapiestudie ALL-BFM 90 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukamie bei Kindern und Jugendlichen: Die Bedeutung des initialen Therapieansprechens in Blut und Knochenmark.  Klin Padiatr. 1994;  206 208-221
• 34 Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, Harbott J, Ludwig W D, Henze G, Gadner H, Odenwald E, Riehm H. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Munster.  Leukemia. 2000;  14 2205-2222
• 35 Schrappe M, Stanulla M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Pui CH (Ed). Current Clinical Oncology: Treatment of Acute Leukemias: New Directions for Clinical Research, Humana Press Inc., Totowa, NJ 2003
• 36 Shuster J J, Falletta J M, Pullen D J, Crist W M, Humphrey G B, Dowell B L, Wharam M D, Borowitz M. Prognostic factors in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study.  Blood. 1990;  75 166-173
• 37 Silverman L B, Declerck L, Gelber R D, Dalton V K, Asselin B L, Barr R D, Clavell L A, Hurwitz C A, Moghrabi A, Samson Y, Schorin M A, Lipton J M, Cohen H J, Sallan S E. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995).  Leukemia. 2000;  14 2247-2256
• 38 Staege M S, Hattenhorst U E, Neumann U E, Hutter C, Foja S, Burdach S. DNA-microarrays as tools for the identification of tumor specific gene expression profiles: applications in tumor biology, diagnosis and therapy.  Klin Padiatr. 2003;  215 135-139
• 39 Dongen J J, Seriu T, Panzer-Grumayer E R, Biondi A, Pongers-Willemse M J, Corral L, Stolz F, Schrappe M, Masera G, Kamps W A, Gadner H, Wering E R, Ludwig W D, Basso G, de Bruijn M A, Cazzaniga G, Hettinger K, der Does-van den Berg A, Hop W C, Riehm H, Bartram C R. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood.  Lancet. 1998;  352 1731-1738