Titanium-Mediated Fragment Union Processes in Complex Molecule Synthesis: Development of a Branched Reaction Pathway of High Step Economy for the Synthesis of Complex and Diverse Polyketides

Abstract

We describe a synthetic pathway to structurally complex and diverse polyketides based, in part, on regio- and stereoselective titanium-mediated coupling reactions. The sequences described allow for rapid assembly of polyketide-inspired architecture while providing significant flexibility for the establishment of diverse stereochemical relationships and substitution patterns along the carbon backbone (including stereodefined alkenes and 1,3-dienes, saturated and unsaturated lactones, hemiketals, α,β-unsaturated carbonyls, and spiroketals).

Keywords

polyketides - diversity-oriented synthesis - alkyne complexes - titanium - cross-coupling - regioselectivity

References

• 1a Newman DJ. Cragg GM. Snader KM. Nat. Prod. Rep.  2000,  17:  215 
• 1b Newman DJ. Cragg GM. Snader KM. J. Nat. Prod.  2003,  66:  1022 
• 1c Mann J. Nat. Rev. Cancer  2002,  2:  143 
• 1d Macrolide Antibiotics. Chemistry, Biology, and Practice   2nd ed.:  Omura S. Academic Press; San Diego: 2002.  p.635 
• 2 For a recent review of the chemistry and biology of the polyketides, see: Polyketides, Biosynthesis, Biological Activity, and Genetic Engineering   Baerson SR. American Chemical Society; Washington DC: 2006.  p.296 
• 3a Paterson I. Scott JP. Tetrahedron Lett.  1997,  38:  7445 
• 3b Taylor RE. Chen Y. Galvin GM. Pabba PK. Org. Biomol. Chem.  2004,  2:  127 
• 3c Taylor RE. Chen Y. Beatty A. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  26 
• 4 Hoffmann RW. Angew. Chem. Int. Ed.  2000,  39:  2054 
• 5 Cane DE. Walsh CT. Chem. Biol.  1999,  6:  319 
• 6a Staunton J. Weissman KJ. Nat. Prod. Rep.  2001,  18:  380 
• 6b Gonzalez-Lergier J. Broadbelt LJ. Hatzimanikatis V. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  9930 
• For some recent reviews on this subject see:
• 7a Thibodeaux CJ. Melaçon CE. Liu HW. Nature  2007,  446:  1008 
• 7b Hili R. Yudin AK. Nat. Chem. Biol.  2006,  2:  284 
• 7c Tamura K. Alexander RW. Cell. Mol. Life Sci.  2004,  61:  1317 
• 8 For an interesting example of a synthetic pathway utilizing this strategy see: Spiegel DA. Schroeder FC. Duvall JR. Schreiber SL. J. Am. Chem. Soc.  2006,  128:  14766 
• 9a Schetter B. Mahrwald R. Angew. Chem. Int. Ed.  2006,  45:  7506 
• 9b Bode S. Wolberg M. Muller M. Synthesis  2006,  557 
• 9c Paterson I. Cowden CJ. Wallace DJ. In Modern Carbonyl Chemistry   Otera J. Wiley-VCH; Weinheim: 2000.  p.249 
• 9d Yeung KS. Paterson I. Chem. Rev.  2005,  105:  4237 
• 9e Chemler SR. Roush WR. In Modern Carbonyl Chemistry   Otera J. Wiley-VCH; Weinheim: 2000.  p.403 
• 10a Paterson I. Scott JP. Tetrahedron Lett.  1997,  38:  7445 
• 10b Paterson I. Scott JP. Tetrahedron Lett.  1997,  38:  7441 
• 10c Gennari C. Ceccarelli S. Piarulli U. Aboutayab K. Donghi M. Paterson I. Tetrahedron  1998,  54:  14999 
• 10d Scott JP. Paterson I. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1999,  1003 
• 10e Paterson I. Donghi M. Gerlach K. Angew. Chem. Int. Ed.  2000,  39:  3315 
• 10f Paterson I. Temal-Laib T. Org. Lett.  2002,  4:  2473 
• 10g Panek JS. Zhu B. J. Am. Chem. Soc.  1997,  119:  12022 
• 10h Reggelin M. Brenig V. Tetrahedron Lett.  1996,  37:  6851 
• 10i Reggelin M. Brenig V. Welcker R. Tetrahedron Lett.  1998,  39:  4801 
• 10j Hanessian S. Ma J. Wang W. Tetrahedron Lett.  1999,  40:  4631 
• 10k Paterson I. Gottschling D. Menche D. Chem. Commun.  2005,  3568 
• 10l Kesavan S. Su Q. Shao J. Porco JAJ. Panek JS. Org. Lett.  2005,  7:  4435 
• 10m Barun O. Sommer S. Waldmann H. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  3195 
• 10n Sommer S. Waldmann H. Chem. Commun.  2005,  5684 
• 10o Gierasch TM. Chytil M. Didiuk MT. Park JY. Urban JJ. Nolan SP. Verdine GL. Org. Lett.  2000,  2:  3999 
• 10p Harrison BA. Verdine GL. Org. Lett.  2001,  3:  2157 
• 10q Bode JW. Fraefel N. Muri D. Carreira EM. Angew. Chem. Int. Ed.  2001,  40:  2082 
• 10r Arjona O. Menchaca R. Plumet J. J. Org. Chem.  2001,  66:  2400 
• 10s Hein JE. Hultin PG. Synlett  2003,  635 
• 10t Shang S. Iwadare H. Macks DE. Ambrosini LM. Tan DS. Org. Lett.  2007,  9:  1895 
• 11a Wender PA. Croatt MP. Witulski B. Tetrahedron  2006,  62:  7505 
• 11b Wender PA. Bi FC. Gamber GG. Gosselin F. Hubbard RD. Scanio MJC. Sun R. Williams TJ. Zhang L. Pure Appl. Chem.  2002,  74:  25 
• 11c Wender PA. Handy ST. Wright DL. Chem. Ind. (London)  1997,  765 
• 11d Wender PA. Miller BL. In Organic Synthesis: Theory and Applications   Vol. 2:  Hudlicky T. JAI Press; Greenwich: 1993.  p.27 
• 12a Cortes J. Haydock SF. Roberts GA. Bevitt DJ. Leadlay PF. Nature  1990,  348:  176 
• 12b O’Hagan D. Nat. Prod. Rep.  1995,  12:  1 
• For reviews of aldol and allylmetal processes see:
• 13a Paterson I. Cowden CJ. Wallace DJ. In Modern Carbonyl Chemistry   Otera J. Wiley-VCH; Weinheim: 2000.  p.249 
• 13b Chemler SR. Roush WR. In Modern Carbonyl Chemistry   Otera J. Wiley-VCH; Weinheim: 2000.  p.403 
• 13c Carreira EM. In Modern Carbonyl Chemistry   Otera J. Wiley-VCH; Weinheim: 2000.  p.227 
• 13d Denmark SE. Almstead NG. In Modern Carbonyl Chemistry   Otera J. Wiley-VCH; Weinheim: 2000.  p.299 
• For an impressive pathway to complex polyketides that drastically alleviates the burden of protecting group and oxidation state manipulations en route to polyketide targets see:
• 14a Park PK. O’Malley SJ. Schmidt DR. Leighton JL. J. Am. Chem. Soc.  2006,  128:  2796 
• 14b Zacuto MJ. Leighton JL. Org. Lett.  2005,  7:  5525 
• 14c Wang X. Meng Q. Perl NR. Xu Y. Leighton JL. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  12806 
• 14d Schmidt DR. Park PK. Leighton JL. Org. Lett.  2003,  5:  3535 
• 14e Zacuto MJ. O’Malley SJ. Leighton JL. Tetrahedron  2003,  59:  8889 
• 14f Wang X. Meng Q. Nation AJ. Leighton JL. J. Am. Chem. Soc.  2002,  124:  10672 
• 15a Roush WR. J. Org. Chem.  1991,  56:  4151 
• 15b Evans DA. Yang MG. Dart MJ. Duffy JL. Tetrahedron Lett.  1996,  37:  1957 
• 15c Evans DA. Côté B. Coleman PJ. Connell P. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  10893 
• 15d Evans DA. Siska SJ. Cee VJ. Angew. Chem. Int. Ed.  2003,  42:  1761 
• 15e Paterson I. Gibson KR. Oballa RM. Tetrahedron Lett.  1996,  37:  8585 
• 15f Roush WR. Bannister TD. Wendt MD. Tetrahedron Lett.  1993,  34:  8387 
• 15g Gustin DJ. VanNieuwenhze MS. Roush WR. Tetrahedron Lett.  1995,  36:  3443 
• 15h Gustin DJ. VanNieuwenhze MS. Roush WR. Tetrahedron Lett.  1995,  36:  3447 
• 15i Roush WR. Dilley GJ. Tetrahedron Lett.  1999,  40:  4955 
• 15j Roush WR. Lane GC. Org. Lett.  1999,  1:  95 
• 15k Roush WR. Bannister TD. Wendt MD. Jablonowski JA. Scheidt KA. J. Org. Chem.  2002,  67:  4275 
• 15l Braun M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.  1987,  26:  24 
• 15m Paterson I. Pure Appl. Chem.  1992,  64:  1821 
• 16a Paterson I. Scott JP. Tetrahedron Lett.  1997,  38:  7445 
• 16b Paterson I. Scott JP. Tetrahedron Lett.  1997,  38:  7441 
• 16c Gennari C. Ceccarelli S. Piarulli U. Aboutayab K. Donghi M. Paterson I. Tetrahedron  1998,  54:  14999 
• 16d Scott JP. Paterson I. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1999,  1003 
• 16e Paterson I. Donghi M. Gerlach K. Angew. Chem. Int. Ed.  2000,  39:  3315 
• 16f Paterson I. Temal-Laib T. Org. Lett.  2002,  4:  2473 
• 16g Paterson I. Gottschling D. Menche D. Chem. Commun.  2005,  3568 
• 17a Schreiber SL. Science  2000,  287:  1964 
• 17b Shang S. Tan DS. Curr. Opin. Chem. Biol.  2005,  9:  248 
• 18 Bahadoor AB. Flyer A. Micalizio GC. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  3694 
• 19a Marshall JA. Adams ND. J. Org. Chem.  1998,  63:  3812 
• 19b Marshall JA. Maxson K. J. Org. Chem.  2000,  65:  630 
• 20a Bahadoor AB. Flyer A. Micalizio GC. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  3694 
• 20b Bahadoor AB. Micalizio GC. Org. Lett.  2006,  8:  1181 
• 21 Shimp HL. Micalizio GC. Org. Lett.  2005,  7:  5111 
• 22 Willis MC. Randell-Sly HE. Woodward RL. McNally SJ. Currie GS. J. Org. Chem.  2006,  71:  5291 
• 23 McLaughlin M. Takahashi M. Micalizio GC. Angew. Chem. Int. Ed.  2007,  46:  3912 
• 24 Shimp HL. Micalizio GC. Chem. Commun.  2007,  4531 
• 25 Reichard HA. Micalizio GC. Angew. Chem. Int. Ed.  2007,  46:  1440 
• 27 Kolb HC. VanNieuwenhze MS. Sharpless KB. Chem. Rev.  1994,  94:  2483 
• 28 Blanchette MA. Choy W. Davis JT. Essanfeld AP. Masamune S. Roush WR. Sakai T. Tetrahedron Lett.  1984,  25:  2183 
• 29 Hudlicky T. Sinai-Zingde G. Natchus MG. Tetrahedron Lett.  1987,  28:  5287 
• 30 Mahoney WS. Brestensky DM. Stryker JM. J. Am. Chem. Soc.  1988,  110:  291 
• 31 Still WC. Gennari C. Tetrahedron Lett.  1983,  24:  4405 
• 32 Evans DA. Morrissey MM. Dow RL. Tetrahedron Lett.  1985,  26:  6005 
• 33 Tsai DJS. Matteson DS. Tetrahedron Lett.  1981,  22:  2751 
• 34 Roush WR. Ando K. Powers DB. Palkowitz AD. Halterman RL. J. Am. Chem. Soc.  1990,  112:  6339 
• 35a Kittendorf JD. Sherman DH. Curr. Opin. Biotechnol.  2006,  17:  597 
• 35b Reynolds KA. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.  1998,  95:  12744 

26

See references 19a, 19b, 20a, and 20b.